Auswirkungen auf die Mikrozirkulation von IgGAM bei Patienten mit schwerem septischem/septischem Schock.

Sepsis ist eine komplexe Reihe von Anzeichen und Symptomen, die durch das Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) auf eine Infektion verursacht werden. Die sepsisbedingte Sterblichkeit ist direkt proportional zum Schweregrad der Organfunktionsstörung und kann im Falle eines septischen Schocks bis zu 80 % betragen.

Aufgrund der entzündungsfördernden Reaktion auf diesen Angriff können Gewebe weit entfernt vom primären Infektionsort geschädigt werden. Gleichzeitig mit entzündungsfördernden Zytokinen produziert das Immunsystem entzündungshemmende Mediatoren wie IL-10, die eine kompensatorische Antagonistenreaktion ausüben. Das Ungleichgewicht zum entzündungshemmenden kann zu einer „Immunparalyse“ führen, die die Abwehr des Organismus gegen Infektionen untergräbt.

Antikörper spielen eine entscheidende Rolle bei der Bekämpfung von Infektionen; Niedrige Spiegel an schützenden Antikörpern stehen in direktem Zusammenhang mit dem schlimmsten Ergebnis. In Anbetracht dessen stellen polyvalente Immunglobuline (Ig) eine potentielle therapeutische Unterstützung zur Modulation der Immunantwort und der Entzündung bei Sepsis und septischem Schock dar.

Sie enthalten ein breites Spektrum an Antikörpern, die direkt gegen eine Vielzahl bakterieller Antigene gerichtet sind (alle drei Klassen, die normalerweise in menschlichem Plasma vorkommen – IgG- und IgM- und IgGAM-Konjugat).

Zusätzlich zur Antikörperaktivität und Antigenneutralisierung können die Vorteile von Ig umfassen: Inaktivierung bakterieller Toxine (Endotoxin und Exotoxine); erhöhte Clearance von Lipopolysaccharid; Stimulierung von Leukozyten und ihrer bakteriziden Aktivität durch den Mechanismus der Opsonisierung; Verringerung der Aktivität des klassischen Wegs des Komplements; Modulation der Zytokinproduktion durch mononukleäre Blutzellen; synergistische Aktivität mit Antibiotika.

Metaanalysen der bisher erstellten Hauptstudien haben gezeigt, dass die Ig-Unterstützung, insbesondere die IgM-angereicherten, mit einem verbesserten Überleben von Patienten mit schwerer Sepsis verbunden sind; Dies sind vielversprechende Ergebnisse, aber die Qualität der Studien lässt noch keine starken Beweise für ihre Verwendung zu.

Am wirksamsten erwiesen sich die IgM-angereicherten Immunglobuline (IgGAM), die derzeit in der Rezeptur und bei schweren Infektionen einsetzbar sind (Pentaglobin ®). Sie werden jedoch nicht häufig verschrieben, und es gibt keine Richtlinien, um zu bestimmen, wie und wann sie verwendet werden sollen.

Unveröffentlichte klinische Daten deuten auf eine günstige Wirkung auch auf mikrovaskulärer Ebene durch Anwendung der Methode der Nahinfrarot-Spektroskopie mit Gefäßverschlusstests auf der Ebene der Tenar-Eminenz der Hand hin.

Die mikrozirkulatorische Dysfunktion (Endothelschaden und Glykokalyx, erhöhte Permeabilität und Gewebeödem, Leukozytenadhäsion, gerinnungsförderndes Mittel, Verringerung der Verformbarkeit der roten Blutkörperchen) ist ein entscheidender Aspekt in der Pathogenese der Sepsis-induzierten Organdysfunktion, die zu Hypoperfusion und Gewebehypoxie führt . Anhaltende Anomalien der mikrovaskulären Perfusion wurden bei Patienten mit septischem Schock mit einem ungünstigen Ergebnis in Verbindung gebracht.

In Anbetracht dessen wäre eine Therapie, die nachweislich auf die Mikrozirkulation einwirkt, indem sie die Gewebeperfusion wiederherstellt, ein vielversprechender pathophysiologischer Ansatz für den Patienten im septischen Schock.

Material und Methoden Dies ist eine doppelblinde, prospektive, randomisierte, kontrollierte Phase-II-Studie. Es umfasst Patienten, die auf der Intensivstation des Universitätskrankenhauses „Ospedali Riuniti“ von Ancona aufgenommen werden, nicht länger als 24 Stunden nach der Entwicklung einer schweren Sepsis oder eines septischen Schocks (Diagnose gemäß den von der Konsensuskonferenz von 2001 festgelegten Kriterien).

Patienten unter 18 Jahren, Schwangere, Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock für mehr als 24 Stunden, chronische Niereninsuffizienz, Endstadium mit einer Lebenserwartung von weniger als 24 Stunden, Kontraindikationen für die Behandlung mit IgGAM, fehlende Einwilligung nach Aufklärung ausgeschlossen werden.

Wenn Einschlusskriterien vorhanden sind und es keine Ausschlusskriterien für diese Studien gibt, wird vom Patienten eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben.

Demografische und klinische Daten werden vom Prüfarzt erhoben (Alter, Gewicht, Geschlecht, akute und chronische Erkrankungen bei Aufnahme, GCS, APACHE II, SAPS II, arterielle Blutgase, SOFA-Score, Labordaten wie Hb, WBC, Leber- und Nierenfunktion, Blutzucker, Procalcitonin ) Die Patienten werden in zwei Gruppen randomisiert (Verträge und Kontrollen): Patienten in der Gruppe der Verträge werden einer Infusion von IgGAM-Konjugat (Pentaglobin®) in einer Dosierung von 250 mg/kg IV (5 ml /kg) pro Tag (Rate von 0,4 ml/kg/h), für 72 Stunden. Die Kontrollen erhalten die gleiche Menge physiologischer NaCl-Lösung (0,9 %) wie das Placebo. Weder der Patient noch die Pflegekräfte und der Arzt werden sich der Gruppe und der angewandten Behandlung bewusst sein (doppelblinde Studie). IgGAM-Lösungen oder NaCl 0,9 % werden in ähnlichen Beuteln von der Krankenhausapotheke angeboten.

Alle Patienten der beiden Gruppen erhalten die für ihre Erkrankung optimale Therapie gemäß guter medizinischer klinischer Praxis (GMP) mit einer geeigneten Antibiotikatherapie, vasoaktiven und Infusionstherapie. Alle Behandlungen mit Ausnahme von Pentaglobin/Placebo werden nicht geändert und bleiben erhalten Ermessen des behandelnden Arztes. Zum Zeitpunkt der Aufnahme werden folgende Daten erhoben: Geschlecht, Alter, anthropometrische Parameter, Aufnahmediagnose auf der Intensivstation, bekannte oder vermutete Infektion, Ergebnisse mikrobiologischer Tests. Vor Beginn der Therapie (T0), nach 24 Stunden (T24) und am Ende der Therapie mit IgGAM-Konjugat wird die sublinguale Mikrozirkulation durch "Incident Dark Field Imaging (Medical imaging, Cytocam, IDF Braedius, Amsterdam, Niederlande) und Gewebe beurteilt Oxygenierung unter Verwendung von "Nahinfrarot-Spektroskopie-Technik" (NIRS, InSpectra TM Modell 650; Hutchinson Technology Inc., Hutchinson, MN, USA). Beide Techniken werden in unserer klinischen Praxis häufig verwendet und sind mit dem CE-Zeichen versehen.

Gleichzeitig werden Temperatur und hämodynamische Parameter (mittlerer arterieller Druck und Herzfrequenz; Herzindex, globales enddiastolisches Volumen, extravaskuläres Lungenwasser bei Überwachung) zusammen mit arteriellen und venösen Blutgas- und Labordaten, Diurese und Wasser gesammelt Gleichgewicht, GKS. Begleitende Behandlungen werden vermerkt. Daten über die Dauer des Krankenhausaufenthalts auf der Intensivstation und das Ergebnis werden aufgezeichnet.

Die Stichprobengröße wurde auf der Grundlage des primären Ziels der Studie bewertet, basierend auf einer signifikant höheren PVD in der Gruppe der mit IgGAM behandelten Patienten im Vergleich zu den Kontrollen 72 Stunden nach Beginn der Behandlung. Unter der Annahme einer durchschnittlichen Differenz zwischen den beiden Gruppen nach 72 Stunden von 4 mm/mm2 mit einer Standardabweichung von 3 wären neun Patienten pro Gruppe ausreichend mit einem α-Fehler von 0,05 und einer Trennschärfe von 80 %. Insgesamt werden 20 Patienten eingeschlossen (10 pro Gruppe). Alle Daten werden anonym gesammelt, wobei jedem ausgewählten Patienten nur ein alphanumerischer Code zugeordnet wird, und zwar in einer elektronischen Datenbank (passwortgeschützt), wobei die Privatsphäre und Vertraulichkeit der Daten respektiert werden.