Влияние IgGAM на микроциркуляцию у пациентов с тяжелым сепсисом/септическим шоком.

Сепсис представляет собой сложный набор признаков и симптомов, вызванных синдромом системного воспалительного ответа (SIRS) на инфекцию. Смертность, связанная с сепсисом, прямо пропорциональна тяжести органной дисфункции и может достигать 80% в случае септического шока.

Из-за провоспалительной реакции на это повреждение ткани могут быть повреждены далеко от первичного очага инфекции. Одновременно с провоспалительными цитокинами иммунная система вырабатывает противовоспалительные медиаторы, такие как ИЛ-10, которые вызывают компенсаторный антагонистический ответ. Дисбаланс в сторону противовоспалительного может привести к «иммунопараличу», подрывающему защиту организма от инфекции.

Антитела играют решающую роль в борьбе с инфекциями; низкий уровень защитных антител напрямую связан с худшим исходом. В связи с этим поливалентные иммуноглобулины (Ig) представляют собой потенциальную терапевтическую поддержку для модуляции иммунного ответа и воспаления при сепсисе и септическом шоке.

Они содержат широкий спектр антител, направленных против широкого спектра бактериальных антигенов (все три класса, обычно обнаруживаемые в плазме человека - IgG и IgM и конъюгаты IgGAM).

В дополнение к активности антител и нейтрализации антигена преимущества Ig могут включать: инактивацию бактериальных токсинов (эндотоксинов и экзотоксинов); повышенный клиренс липополисахарида; стимуляция лейкоцитов и их бактерицидной активности через механизм опсонизации; снижение активности классического пути комплемента; модуляция продукции цитокинов мононуклеарными клетками крови; синергическое действие с антибиотиками.

Мета-анализ основных исследований, проведенных к настоящему времени, показал, что поддержка Ig, в частности обогащенная IgM, связана с улучшением выживаемости пациентов с тяжелым сепсисом; это многообещающие результаты, но качество исследований еще не позволяет получить убедительные доказательства в пользу их использования.

Обогащенные IgM иммуноглобулины (IgGAM) оказались наиболее эффективными и в настоящее время включены в фармакологический справочник и могут использоваться при тяжелых инфекциях (Пентаглобин®). Однако они обычно не назначаются, и нет никаких рекомендаций, определяющих, как и когда их использовать.

Неопубликованные клинические данные свидетельствуют о положительном эффекте даже на уровне микрососудов при применении метода ближней инфракрасной спектроскопии с тестами окклюзии сосудов на уровне тенарового возвышения кисти.

Нарушение микроциркуляции (повреждение эндотелия и гликокаликса, повышение проницаемости и отек тканей, адгезия лейкоцитов, прокоагулянт, снижение деформируемости эритроцитов) является важнейшим звеном в патогенезе сепсис-индуцированной органной дисфункции, приводящей к гипоперфузии и тканевой гипоксии. . Стойкие нарушения микрососудистой перфузии связаны с неблагоприятным исходом у пациентов с септическим шоком.

Принимая во внимание это, терапия, которая может воздействовать на микроциркуляцию путем восстановления тканевой перфузии, представляет собой многообещающий патофизиологический подход к пациенту с септическим шоком.

Материалы и методы Это двойное слепое проспективное рандомизированное контролируемое исследование II фазы. В него войдут пациенты, поступившие в отделение интенсивной терапии университетской больницы «Оспедали Риунити» Анконы не позднее, чем через 24 часа после развития тяжелого сепсиса или септического шока (диагноз в соответствии с критериями, установленными Консенсусной конференцией 2001 г.).

Пациенты моложе 18 лет, беременные женщины, пациенты с тяжелым сепсисом/септическим шоком длительностью более 24 часов, хронической почечной недостаточностью, терминальным состоянием с ожидаемой продолжительностью жизни менее 24 часов, противопоказаниями к лечению IgGAM, отсутствием информированного согласия. быть исключенным.

При наличии критериев включения и отсутствии каких-либо критериев исключения для этих испытаний пациент берет письменное информированное согласие.

Демографические и клинические данные будут собираться исследователем (возраст, вес, пол, острые и хронические заболевания, присутствующие при включении, GCS, APACHE II, SAPS II, газы артериальной крови, оценка SOFA, лабораторные данные, такие как Hb, WBC, показатели печени и почечная функция, уровень сахара в крови, прокальцитонин) Пациенты будут рандомизированы на две группы (лечебная и контрольная): пациенты в экспериментальной группе будут подвергаться инфузии конъюгата IgGAM (пентаглобин ®) в дозе 250 мг/кг внутривенно (5 мл). /кг) в сутки (скорость 0,4 мл/кг/ч), в течение 72 часов. Контрольная группа получит такое же количество физиологического раствора NaCl (0,9%), как и плацебо. Ни пациент, ни штатные медсестры, ни доктор медицины не будут знать о группе и применяемом лечении (двойное слепое исследование). Растворы IgGAM или 0,9% NaCl предоставляются больничной аптекой в ​​аналогичных пакетах.

Все пациенты двух групп будут получать оптимальную терапию для своего состояния в соответствии с надлежащей медицинской клинической практикой (GMP) с соответствующей антибактериальной терапией, вазоактивной и инфузионной терапией. Все виды лечения, кроме пентаглобина/плацебо, не будут изменены и будут на усмотрение врача, который ведет пациента. При включении будут собраны следующие данные: пол, возраст, антропометрические параметры, диагноз при поступлении в ОРИТ, установленная или предполагаемая инфекция, результаты микробиологических исследований. До начала терапии (T0), через 24 часа (T24) и в конце терапии сублингвальной микроциркуляцией конъюгата IgGAM будет оцениваться «Инцидентная визуализация в темном поле» (медицинская визуализация, Cytocam, IDF Braedius, Амстердам, Нидерланды) и ткани. оксигенация с использованием «техники спектроскопии в ближней инфракрасной области» (NIRS, InSpectra™ Model 650; Hutchinson Technology Inc., Хатчинсон, Миннесота, США). Оба метода широко используются в нашей клинической практике и имеют маркировку CE.

В то же время будут собираться показатели температуры и гемодинамики (среднее артериальное давление и частота сердечных сокращений; сердечный индекс, общий конечно-диастолический объем, экстраваскулярная вода в легких при мониторинге), а также газы артериальной и венозной крови и лабораторные данные, диурез и вода. баланс, ГКС. Сопутствующее лечение отмечено. Данные о продолжительности пребывания в стационаре в отделении интенсивной терапии и исходе будут регистрироваться.

Размер выборки оценивался на основе основной цели исследования, основанной на значительно более высоком ЗОСТ в группе пациентов, получавших IgGAM, по сравнению с контрольной группой через 72 часа после начала лечения. Если предположить, что средняя разница между двумя группами через 72 часа составляет 4 мм/мм2 при стандартном отклонении 3, девяти пациентов в группе будет достаточно с ошибкой α 0,05 и мощностью 80%. Всего будет включено 20 пациентов (по 10 на группу). Все данные будут собираться анонимно, с присвоением каждому выбранному пациенту только буквенно-цифрового кода, в электронную базу данных (защищенную паролем) с соблюдением конфиденциальности и конфиденциальности данных.