Effekter på mikrocirkulationen av IgGAM hos patienter med svår septisk/septisk chock.

Sepsis är en komplex uppsättning tecken och symtom som orsakas av Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) på en infektion. Sepsisrelaterad dödlighet är direkt proportionell mot svårighetsgraden av organdysfunktion och kan vara upp till 80 % vid septisk chock.

På grund av det pro-inflammatoriska svaret på denna förolämpning kan vävnader skadas långt borta från den primära infektionsplatsen. Samtidigt med pro-inflammatoriska cytokiner producerar immunsystemet antiinflammatoriska mediatorer såsom IL-10, som utövar ett kompenserande antagonistsvar. Obalansen mot det antiinflammatoriska kan leda till "immuno-paralys" som undergräver organismens försvar mot infektion.

Antikroppar spelar en avgörande roll för att bekämpa infektioner; låga nivåer av skyddande antikroppar är direkt relaterade till det värsta resultatet. Med hänsyn till detta representerar polyvalenta immunglobuliner (Ig) ett potentiellt terapeutiskt stöd för modulering av immunsvar och av inflammation vid sepsis och septisk chock.

De innehåller ett brett spektrum av antikroppar direkt mot en mängd olika bakterieantigener (alla tre klasser som normalt finns i human plasma - IgG och IgM och IgGAM-konjugat).

Förutom antikroppsaktivitet och antigenneutralisering kan fördelarna med Ig innefatta: inaktivering av bakteriella toxiner (endotoxin och exotoxiner); ökad clearance av lipopolysackarid; stimulering av leukocyter och deras bakteriedödande aktivitet genom opsoniseringsmekanism; minskning av aktiviteten hos komplementets klassiska väg; modulering av cytokinproduktion av mononukleära blodceller; synergistisk aktivitet med antibiotika.

Metaanalys av huvudstudier som hittills producerats har visat att Ig-stödet, särskilt de IgM-berikade, är associerat med förbättrad överlevnad för patienter med svår sepsis; dessa är lovande resultat men kvaliteten på studierna tillåter ännu inte att ha starka bevis för deras användning.

De IgM-berikade immunglobulinerna (IgGAM) visade sig vara mest effektiva och finns för närvarande i formuläret och kan användas vid allvarliga infektioner (Pentaglobin ®). De är dock inte vanligt föreskrivna och det finns inga riktlinjer för att avgöra hur och när de ska användas.

Opublicerade kliniska data tyder på en fördelaktig effekt även på mikrovaskulär nivå genom tillämpning av metoden för nära infraröd spektroskopi med vaskulära ocklusionstester på nivån av tenareminens i handen.

Mikrocirkulatorisk dysfunktion (endotelskada och glykokalyx, ökad permeabilitet och vävnadsödem, leukocytadhesion, pro-koagulerande medel, minskning av deformerbarheten av röda blodkroppar) är en avgörande aspekt i patogenesen av sepsisinducerad organdysfunktion, vilket resulterar i hypoperfusion och vävnadshypoxi. . Ihållande mikrovaskulära perfusionsavvikelser har associerats med ett ogynnsamt resultat hos patienter med septisk chock.

Med hänsyn till detta skulle en terapi som kan visa sig verka på mikrocirkulationen genom att återställa vävnadsperfusion representera ett lovande patofysiologiskt tillvägagångssätt för patienten i septisk chock.

Material och metoder Detta är en dubbelblind fas II prospektiv randomiserad kontrollerad studie. Det kommer att omfatta patienter som är inlagda på intensivvårdsavdelningen vid universitetssjukhuset "Ospedali Riuniti" i Ancona, inte mer än 24 timmar efter utvecklingen av svår sepsis eller septisk chock (diagnos enligt kriterierna som fastställdes av konsensuskonferensen 2001).

Patienter yngre än 18 år, gravida kvinnor, patienter med svår sepsis/septisk chock i mer än 24 timmar, kronisk njursvikt, terminalt tillstånd med en förväntad livslängd på mindre än 24 timmar, kontraindikationer för behandling med IgGAM, brist på informerat samtycke uteslutas.

När inklusionskriterier finns och det inte finns några uteslutningskriterier för dessa prövningar kommer patienten att ta skriftligt informerat samtycke.

Demografiska och kliniska data kommer att samlas in av utredaren (ålder, vikt, kön, akuta och kroniska sjukdomar som förekommer vid inklusionen, GCS, APACHE II, SAPS II, arteriella blodgaser, SOFA-poäng, laboratoriedata som Hb, WBC, lever- och njurfunktion, blodsocker, prokalcitonin) Patienterna kommer att randomiseras i två grupper (avtal och kontroller): patienter i grupp av avtal kommer att underkastas infusion av IgGAM-konjugat (Pentaglobin ®) i en dos på 250 mg/kg IV (5 ml) /kg) per dag (hastighet på 0,4 ml/kg/h), under 72 timmar. Kontrollerna kommer att få samma mängd fysiologisk NaCl-lösning (0,9 %) som placebo. Varken patienten eller personalens sjuksköterskor och läkare kommer att känna till gruppen och den behandling som tillämpas (dubbelblindförsök). IgGAM-lösningar eller NaCl 0,9 % tillhandahålls av sjukhusapoteket i liknande påsar.

Alla patienter i de två grupperna kommer att få den optimala behandlingen för sina tillstånd, enligt god medicinsk klinisk praxis (GMP), med lämplig antibiotikabehandling, vasoaktiv och infusionsterapi. Alla behandlingar förutom Pentaglobin/placebo kommer inte att ändras och kommer att ske kl. läkaren som är ansvarig för patienten så gott som möjligt. Vid tidpunkten för inkluderingen kommer följande data att samlas in: kön, ålder, antropometriska parametrar, diagnostik på intensivvårdsavdelningen, känd eller misstänkt infektion, resultat av mikrobiologiska tester. Innan behandlingen påbörjas (T0), efter 24 timmar (T24) och i slutet av behandlingen med IgGAM konjugat kommer sublingual mikrocirkulation att utvärderas av "Incident Dark Field Imaging (Medical imaging, Cytocam, IDF Braedius, Amsterdam, Nederländerna) och vävnad syresättning genom att använda "Near Infrared Spectroscopy technique" (NIRS, InSpectra™ Model 650; Hutchinson Technology Inc., Hutchinson, MN, USA). Båda teknikerna används ofta i vår kliniska verksamhet och inkluderar CE-märkning.

Samtidigt kommer temperatur- och hemodynamiska parametrar (medelartärtryck och hjärtfrekvens; hjärtindex, global slutdiastolisk volym, extravaskulärt lungvatten vid övervakning) att samlas in, tillsammans med arteriell och venös blodgas och laboratoriedata, diures och vatten balans, GCS. Samtidiga behandlingar noteras. Data om sjukhusvistelsens längd på intensivvården och resultatet kommer att registreras.

Urvalsstorleken har bedömts utifrån det primära syftet med studien, baserat på en signifikant högre PVD i gruppen av patienter som behandlats med IgGAM jämfört med kontroller 72 timmar efter påbörjad behandling. Om man antar en genomsnittlig skillnad mellan de två grupperna vid 72 timmar på 4 mm/mm2 med ett SD på 3, skulle nio patienter per grupp vara tillräckligt med ett α-fel på 0,05 och en styrka på 80 %. Totalt kommer 20 patienter att inkluderas (10 per grupp. All data kommer att samlas in anonymt, och tillskriver varje vald patient endast en alfanumerisk kod, till en elektronisk databas (lösenordsskyddad), med respekt för integritet och konfidentialitet för uppgifterna.