Effetti sulla microcircolazione di IgGAM in pazienti con shock settico/settico grave.

La sepsi è un insieme complesso di segni e sintomi causati dalla sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS) a un'infezione. La mortalità correlata alla sepsi è direttamente proporzionale alla gravità della disfunzione d'organo e può arrivare fino all'80% in caso di shock settico.

A causa della risposta pro-infiammatoria a questo insulto, i tessuti possono essere danneggiati lontano dal sito primario dell'infezione. In concomitanza con le citochine pro-infiammatorie, il sistema immunitario produce mediatori anti-infiammatori come IL-10, che esercitano una risposta antagonista compensatoria. Lo squilibrio verso quello antinfiammatorio può portare a "immunoparalisi" che mina le difese dell'organismo contro le infezioni.

Gli anticorpi svolgono un ruolo cruciale nella lotta contro le infezioni; bassi livelli di anticorpi protettivi sono direttamente correlati al peggior risultato. In considerazione di ciò, le immunoglobuline polivalenti (Ig) rappresentano un potenziale supporto terapeutico per la modulazione della risposta immunitaria e dell'infiammazione nella sepsi e nello shock settico.

Contengono un ampio spettro di anticorpi diretti contro un'ampia varietà di antigeni batterici (tutte e tre le classi normalmente presenti nel plasma umano: IgG e IgM e coniugato IgGAM).

Oltre all'attività anticorpale e alla neutralizzazione dell'antigene, i benefici delle Ig possono includere: inattivazione delle tossine batteriche (endotossine ed esotossine); aumento della clearance del lipopolisaccaride; stimolazione dei leucociti e loro attività battericida attraverso meccanismo di opsonizzazione; riduzione dell'attività della via classica del complemento; modulazione della produzione di citochine da parte delle cellule mononucleate del sangue; attività sinergica con gli antibiotici.

Meta-analisi dei principali studi finora prodotti hanno dimostrato che il supporto di Ig, in particolare quello arricchito di IgM, è associato a una migliore sopravvivenza del paziente con sepsi grave; si tratta di risultati promettenti ma la qualità degli studi non consente ancora di avere forti evidenze a favore del loro utilizzo.

Le immunoglobuline arricchite di IgM (IgGAM) si sono rivelate le più efficaci e sono attualmente nel formulario e utilizzabili in caso di infezioni gravi (Pentaglobin ®). Tuttavia, non sono comunemente prescritti e non ci sono linee guida per determinare come e quando usarli.

Dati clinici non pubblicati suggeriscono un effetto benefico anche a livello microvascolare mediante l'applicazione del metodo della spettroscopia nel vicino infrarosso con test di occlusione vascolare a livello dell'eminenza tenare della mano.

La disfunzione del microcircolo (danno endoteliale e glicocalice, aumento della permeabilità e dell'edema tissutale, adesione leucocitaria, agente pro-coagulante, riduzione della deformabilità dei globuli rossi) è un aspetto cruciale nella patogenesi della disfunzione d'organo indotta dalla sepsi, con conseguente ipoperfusione e ipossia tissutale . Anomalie persistenti della perfusione microvascolare sono state associate a un esito sfavorevole nei pazienti con shock settico.

In considerazione di ciò, una terapia che possa dimostrare di agire sul microcircolo ripristinando la perfusione tissutale rappresenterebbe un promettente approccio fisiopatologico al paziente in shock settico.

Materiale e metodi Questo è uno studio prospettico randomizzato controllato di fase II in doppio cieco. Comprenderà i pazienti ricoverati presso l'Unità di Terapia Intensiva dell'Azienda Ospedaliera Universitaria "Ospedali Riuniti" di Ancona, dopo non più di 24 ore dallo sviluppo di sepsi grave o shock settico (diagnosi secondo i criteri stabiliti dalla Consensus Conference del 2001).

Pazienti di età inferiore ai 18 anni, donne in gravidanza, pazienti con sepsi grave/shock settico da più di 24 ore, insufficienza renale cronica, stato terminale con aspettativa di vita inferiore a 24 ore, controindicazioni al trattamento con IgGAM, mancanza di consenso informato essere escluso.

Quando i criteri di inclusione sono presenti e non ci sono criteri di esclusione per questa sperimentazione, il paziente prenderà il consenso informato scritto.

I dati demografici e clinici saranno raccolti dallo sperimentatore (età, peso, sesso, malattie acute e croniche presenti all'inclusione, GCS, APACHE II, SAPS II, gas del sangue arterioso, punteggio SOFA, dati di laboratorio come Hb, WBC, epatica e funzione renale, glicemia, Procalcitonina) I pazienti saranno randomizzati in due gruppi (trattati e controlli): i pazienti del gruppo dei trattati saranno sottoposti ad infusione di IgGAM coniugato (Pentaglobin ®) alla dose di 250 mg/kg EV (5 mL /kg) al giorno (velocità di 0,4 ml/kg/h), per 72 ore. I controlli riceveranno la stessa quantità di soluzione fisiologica di NaCl (0,9%) come placebo. Né il paziente né il personale infermieristico e medico saranno a conoscenza del gruppo e del trattamento applicato (studio in doppio cieco). Le soluzioni IgGAM o NaCl 0,9% sono fornite dalla farmacia ospedaliera in sacche simili.

Tutti i pazienti dei due gruppi riceveranno la terapia ottimale per le loro condizioni, secondo la buona pratica medica clinica (GMP), con appropriata terapia antibiotica, terapia vasoattiva e infusionale. Tutti i trattamenti tranne Pentaglobin/placebo non saranno modificati e saranno a discrezionalità del medico che ha in carico il paziente. Al momento dell'inserimento verranno raccolti i seguenti dati: sesso, età, parametri antropometrici, diagnosi di ricovero in terapia intensiva, infezione accertata o presunta, esiti di esami microbiologici. Prima di iniziare la terapia (T0), dopo 24 ore (T24) e alla fine della terapia con IgGAM coniugato, la microcircolazione sublinguale sarà valutata mediante "Incident Dark Field Imaging (Medical imaging, Cytocam, IDF Braedius, Amsterdam, Paesi Bassi) e tessuto ossigenazione mediante "tecnica di spettroscopia nel vicino infrarosso" (NIRS, InSpectra ™ Modello 650; Hutchinson Technology Inc., Hutchinson, MN, USA). Entrambe le tecniche sono comunemente utilizzate nella nostra pratica clinica e includono il marchio CE.

Contemporaneamente verranno raccolti i parametri di temperatura ed emodinamici (pressione arteriosa media e frequenza cardiaca; indice cardiaco, volume globale telediastolico, acqua polmonare extravascolare quando monitorata), insieme a emogasanalisi arteriosa e venosa e dati di laboratorio, diuresi e acqua equilibrio, GCS. Si notano trattamenti concomitanti. Verranno registrati i dati riguardanti la durata della degenza in terapia intensiva e l'esito.

La dimensione del campione è stata valutata sulla base dell'obiettivo primario dello studio, basato su un PVD significativamente più elevato nel gruppo di pazienti trattati con IgGAM rispetto ai controlli a 72 ore dall'inizio del trattamento. Ipotizzando una differenza media tra i due gruppi a 72 ore di 4 mm/mm2 con una SD di 3, sarebbero sufficienti nove pazienti per gruppo con un errore α di 0,05 e una potenza dell'80%. In totale saranno inclusi 20 pazienti (10 per gruppo) Tutti i dati saranno raccolti in forma anonima, attribuendo a ciascun paziente selezionato solo un codice alfanumerico, in un database elettronico (protetto da password), nel rispetto della privacy e della riservatezza dei dati.