Účinky na mikrocirkulaci IgGAM u pacientů se závažným septickým/septickým šokem.

Sepse je komplexní soubor příznaků a příznaků způsobených syndromem systémové zánětlivé reakce (SIRS) na infekci. Úmrtnost související se sepsí je přímo úměrná závažnosti orgánové dysfunkce a v případě septického šoku může být až 80 %.

Vzhledem k prozánětlivé reakci na tuto urážku mohou být tkáně poškozeny daleko od primárního místa infekce. Souběžně s prozánětlivými cytokiny imunitní systém produkuje protizánětlivé mediátory, jako je IL-10, které vyvíjejí kompenzační antagonistickou odpověď. Nerovnováha směrem k protizánětlivé může vést k "imunoparalýze", která podkopává obranu organismu proti infekci.

Protilátky hrají zásadní roli v boji proti infekcím; nízké hladiny ochranných protilátek přímo souvisí s nejhorším výsledkem. Vzhledem k tomu představují polyvalentní imunoglobuliny (Ig) potenciální terapeutickou podporu modulace imunitní odpovědi a zánětu při sepsi a septickém šoku.

Obsahují široké spektrum protilátek přímo proti široké škále bakteriálních antigenů (všechny tři třídy běžně se vyskytující v lidské plazmě – IgG a IgM a konjugát IgGAM).

Kromě aktivity protilátky a neutralizace antigenu mohou výhody Ig zahrnovat: inaktivaci bakteriálních toxinů (endotoxinů a exotoxinů); zvýšená clearance lipopolysacharidu; stimulace leukocytů a jejich baktericidní aktivita mechanismem opsonizace; snížení aktivity klasické dráhy komplementu; modulace produkce cytokinů krevními mononukleárními buňkami; synergická aktivita s antibiotiky.

Metaanalýzy hlavních dosud provedených studií prokázaly, že podpora Ig, zejména IgM obohacená, je spojena se zlepšením přežití pacientů s těžkou sepsí; to jsou slibné výsledky, ale kvalita studií zatím neumožňuje mít pádné důkazy ve prospěch jejich použití.

Jako nejúčinnější se ukázaly imunoglobuliny obohacené o IgM (IgGAM), které jsou v současné době ve složení a použitelné v případě těžkých infekcí (Pentaglobin ®). Nejsou však běžně předepisovány a neexistují žádné pokyny, jak a kdy je používat.

Nepublikovaná klinická data naznačují příznivý efekt i na mikrovaskulární úrovni aplikací metody blízké infračervené spektroskopie s testy vaskulární okluze na úrovni tenar eminence ruky.

Mikrocirkulační dysfunkce (poškození endotelu a glykokalyx, zvýšená permeabilita a edém tkání, adheze leukocytů, prokoagulační činidlo, snížení deformability červených krvinek) je zásadním aspektem v patogenezi orgánové dysfunkce vyvolané sepsí, která vede k hypoperfuzi a hypoxii tkáně . Přetrvávající abnormality mikrovaskulární perfuze byly spojeny s nepříznivým výsledkem u pacientů se septickým šokem.

Vzhledem k tomu by terapie, která by dokázala působit na mikrocirkulaci obnovením tkáňové perfuze, představovala slibný patofyziologický přístup k pacientovi v septickém šoku.

Materiál a metody Toto je dvojitě slepá prospektivní randomizovaná kontrolovaná studie fáze II. Bude zahrnovat pacienty přijaté na jednotku intenzivní péče Univerzitní nemocnice „Ospedali Riuniti“ v Anconě po ne více než 24 hodinách od rozvoje těžké sepse nebo septického šoku (diagnóza podle kritérií stanovených Konsensuální konferencí z roku 2001).

Pacienti mladší 18 let, těhotné ženy, pacienti s těžkou sepsí/septickým šokem delším než 24 hodin, chronické selhání ledvin, terminální stav s očekávanou délkou života méně než 24 hodin, kontraindikace léčby IgGAM, nedostatek informovaného souhlasu být vyloučen.

Pokud jsou přítomna kritéria pro zařazení a neexistují žádná kritéria pro vyloučení z těchto studií, pacient obdrží písemný informovaný souhlas.

Demografické a klinické údaje budou shromažďovány zkoušejícím (věk, hmotnost, pohlaví, akutní a chronická onemocnění přítomná při zařazení, GCS, APACHE II, SAPS II, arteriální krevní plyny, skóre SOFA, laboratorní údaje jako Hb, WBC, jaterní a funkce ledvin, krevní cukr, prokalcitonin ) Pacienti budou randomizováni do dvou skupin (smlouvy a kontroly): pacientům ve skupině smluv bude podána infuze konjugátu IgGAM (Pentaglobin ®) v dávce 250 mg/kg IV (5 ml) /kg) za den (rychlost 0,4 ml/kg/h), po dobu 72 hodin. Kontroly obdrží stejné množství fyziologického roztoku NaCl (0,9 %) jako placebo. Pacient ani zdravotní sestry a MD nebudou vědět o skupině a použité léčbě (dvojitě slepá studie). Roztoky IgGAM nebo NaCl 0,9% poskytuje nemocniční lékárna v podobných sáčcích.

Všichni pacienti z obou skupin dostanou optimální terapii pro svůj stav podle správné lékařské klinické praxe (GMP) s vhodnou antibiotickou terapií, vazoaktivní a infuzní terapií. Všechny léčby kromě Pentaglobinu/placeba se nebudou měnit a budou dle uvážení lékaře, který má pacienta na starosti. V době zařazení budou shromažďovány tyto údaje: pohlaví, věk, antropometrické parametry, diagnóza přijetí na JIP, známá nebo suspektní infekce, výsledky mikrobiologických testů. Před zahájením terapie (T0), po 24 hodinách (T24) a na konci terapie konjugátem IgGAM bude sublingvální mikrocirkulace hodnocena pomocí „Incident Dark Field Imaging (Medical imaging, Cytocam, IDF Braedius, Amsterdam, Nizozemsko) a tkáně okysličení pomocí "techniky blízké infračervené spektroskopie" (NIRS, InSpectra™ Model 650; Hutchinson Technology Inc., Hutchinson, MN, USA). Obě techniky se běžně používají v naší klinické praxi a mají označení CE.

Ve stejných časových bodech budou shromažďovány teplotní a hemodynamické parametry (střední arteriální tlak a srdeční frekvence; srdeční index, celkový enddiastolický objem, extravaskulární plicní voda, když je monitorována), spolu s arteriální a venózní krví plyny a laboratorními údaji, diuréza a voda rovnováha, GCS. Jsou zaznamenány souběžné léčby. Údaje o délce hospitalizace na jednotce intenzivní péče a o výsledku budou zaznamenány.

Velikost vzorku byla posouzena na základě primárního cíle studie, založeného na významně vyšší PVD ve skupině pacientů léčených IgGAM ve srovnání s kontrolami 72 hodin po zahájení léčby. Za předpokladu průměrného rozdílu mezi těmito dvěma skupinami v 72 hodinách 4 mm/mm2 s SD 3 by devět pacientů na skupinu stačilo s chybou α 0,05 a silou 80 %. Celkem bude zahrnuto 20 pacientů (10 na skupinu Všechny údaje budou shromažďovány anonymně, každému vybranému pacientovi bude přidělen pouze alfanumerický kód, do elektronické databáze (chráněno heslem), přičemž bude respektováno soukromí a důvěrnost údajů.