Efeitos na microcirculação de IgGAM em pacientes com choque séptico/séptico grave.

A sepse é um conjunto complexo de sinais e sintomas causados ​​pela Síndrome de Resposta Inflamatória Sistêmica (SIRS) a uma infecção. A mortalidade relacionada à sepse é diretamente proporcional à gravidade da disfunção orgânica e pode chegar a 80% no caso de choque séptico.

Devido à resposta pró-inflamatória a esse insulto, os tecidos podem ser danificados longe do local primário da infecção. Concomitantemente com as citocinas pró-inflamatórias, o sistema imunológico produz mediadores anti-inflamatórios como a IL-10, que exercem uma resposta antagonista compensatória. O desequilíbrio em relação ao anti-inflamatório pode levar a uma "imunoparalisia" que prejudica a defesa do organismo contra infecções.

Os anticorpos desempenham um papel crucial no combate às infecções; baixos níveis de anticorpos protetores estão diretamente relacionados a piores resultados. Em vista disso, as imunoglobulinas polivalentes (Ig) representam um potencial suporte terapêutico para modulação da resposta imune e da inflamação na sepse e no choque séptico.

Eles contêm um amplo espectro de anticorpos direcionados contra uma ampla variedade de antígenos bacterianos (todas as três classes normalmente encontradas no plasma humano - IgG e IgM e conjugado de IgGAM).

Além da atividade do anticorpo e da neutralização do antígeno, os benefícios da Ig podem incluir: inativação de toxinas bacterianas (endotoxinas e exotoxinas); aumento da depuração do lipopolissacarídeo; estimulação de leucócitos e sua atividade bactericida através do mecanismo de opsonização; redução da atividade da via clássica do complemento; modulação da produção de citocinas por células mononucleares do sangue; atividade sinérgica com antibióticos.

A meta-análise dos principais estudos produzidos até agora mostrou que o suporte de Ig, em particular os enriquecidos com IgM, está associado a uma melhor sobrevida do paciente com sepse grave; estes são resultados promissores mas a qualidade dos estudos ainda não permite ter fortes evidências a favor da sua utilização.

As imunoglobulinas enriquecidas com IgM (IgGAM) provaram ser as mais eficazes e estão atualmente no formulário e utilizáveis ​​em caso de infecções graves (Pentaglobin ®). No entanto, eles não são comumente prescritos e não há diretrizes para determinar como e quando usá-los.

Dados clínicos não publicados sugerem um efeito benéfico mesmo em nível microvascular pela aplicação do método de espectroscopia de infravermelho próximo com testes de oclusão vascular em nível de eminência tenar da mão.

A disfunção microcirculatória (dano endotelial e glicocálix, aumento da permeabilidade e edema tecidual, adesão leucocitária, agente pró-coagulante, redução da deformabilidade das hemácias) é um aspecto crucial na patogênese da disfunção orgânica induzida pela sepse, resultando em hipoperfusão e hipóxia tecidual . Anormalidades persistentes da perfusão microvascular têm sido associadas a um desfecho desfavorável em pacientes com choque séptico.

Em vista disso, uma terapia que comprovadamente atue na microcirculação restaurando a perfusão tecidual representaria uma abordagem fisiopatológica promissora para o paciente em choque séptico.

Material e Métodos Este é um estudo prospectivo randomizado controlado duplo-cego de fase II. Incluirá pacientes internados na Unidade de Terapia Intensiva do Hospital Universitário "Ospedali Riuniti" de Ancona, após não mais de 24 horas do desenvolvimento de sepse grave ou choque séptico (diagnóstico de acordo com os critérios estabelecidos pela Conferência de Consenso de 2001).

Pacientes menores de 18 anos, gestantes, pacientes com sepse grave/choque séptico por mais de 24 horas, insuficiência renal crônica, estado terminal com expectativa de vida inferior a 24 horas, contraindicações ao tratamento com IgGAM, falta de consentimento informado serão ser excluído.

Quando os critérios de inclusão estiverem presentes e não houver nenhum critério de exclusão para estes ensaios, o consentimento informado por escrito será obtido pelo paciente.

Dados demográficos e clínicos serão coletados pelo investigador (idade, peso, sexo, doenças agudas e crônicas presentes na inclusão, GCS, APACHE II, SAPS II, gasometria arterial, escore SOFA, dados laboratoriais como Hb, WBC, hepático e função renal, glicemia, Procalcitonina ) Os pacientes serão randomizados em dois grupos (tratados e controles): os pacientes do Grupo dos tratados serão submetidos à infusão de IgGAM conjugado (Pentaglobin ®) na dosagem de 250 mg/kg IV (5 mL /kg) por dia (velocidade de 0,4 mL/kg/h), durante 72 horas. Os controles receberão igual quantidade de solução fisiológica de NaCl (0,9%) como placebo. Nem o paciente, nem os enfermeiros da equipe e o médico estarão cientes do grupo e do tratamento aplicado (ensaio duplo-cego). As soluções de IgGAM ou NaCl 0,9% são fornecidas pela farmácia hospitalar em embalagens semelhantes.

Todos os pacientes dos dois grupos receberão a terapia ideal para suas condições, de acordo com a boa prática clínica médica (BPF), com antibioticoterapia adequada, terapia vasoativa e infusional. Todos os tratamentos, exceto pentaglobina/placebo, não serão alterados e serão de a critério do médico responsável pelo paciente. No momento da inclusão serão coletados os seguintes dados: sexo, idade, parâmetros antropométricos, diagnóstico de admissão na UTI, infecção conhecida ou suspeita, resultados de exames microbiológicos. Antes de iniciar a terapia (T0), após 24 horas (T24) e no final da terapia com IgGAM conjugado, a microcirculação sublingual será avaliada por "Incident Dark Field Imaging (Medical imaging, Cytocam, IDF Braedius, Amsterdã, Holanda) e tecido oxigenação usando a técnica "Near Infrared Spectroscopy" (NIRS, InSpectra™ Modelo 650; Hutchinson Technology Inc., Hutchinson, MN, EUA). Ambas as técnicas são comumente usadas em nossa prática clínica e incluem a marca CE.

Ao mesmo tempo, serão coletados os parâmetros de temperatura e hemodinâmica (pressão arterial média e frequência cardíaca; índice cardíaco, volume diastólico final global, água pulmonar extravascular quando monitorada), juntamente com gasometria arterial e venosa e dados laboratoriais, diurese e água equilíbrio, GCS. Tratamentos concomitantes são anotados. Serão registrados os dados referentes ao tempo de internação em terapia intensiva e o desfecho.

O tamanho da amostra foi avaliado com base no objetivo primário do estudo, baseado em um PVD significativamente maior no grupo de pacientes tratados com IgGAM em comparação com os controles 72 horas após o início do tratamento. Assumindo uma diferença média entre os dois grupos em 72h de 4 mm/mm2 com um DP de 3, nove pacientes por grupo seriam suficientes com um erro α de 0,05 e um poder de 80%. No total serão incluídos 20 pacientes (10 por grupo Todos os dados serão coletados anonimamente, atribuindo-se a cada paciente selecionado apenas um código alfanumérico, em um banco de dados eletrônico (protegido por senha), respeitando a privacidade e confidencialidade dos dados.