Wpływ na mikrokrążenie IgGAM u pacjentów z ciężkim wstrząsem septycznym / septycznym.

Sepsa to złożony zespół objawów przedmiotowych i podmiotowych wywołanych przez zespół ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej (SIRS) na infekcję. Śmiertelność związana z sepsą jest wprost proporcjonalna do ciężkości dysfunkcji narządów i może sięgać nawet 80% w przypadku wstrząsu septycznego.

Ze względu na prozapalną reakcję na tę zniewagę, tkanki mogą zostać uszkodzone daleko od pierwotnego miejsca infekcji. Równolegle z cytokinami prozapalnymi, układ odpornościowy wytwarza mediatory przeciwzapalne, takie jak IL-10, które wywierają kompensacyjną odpowiedź antagonistyczną. Brak równowagi w kierunku przeciwzapalnym może prowadzić do „porażenia immunologicznego”, osłabiającego obronę organizmu przed infekcją.

Przeciwciała odgrywają kluczową rolę w zwalczaniu infekcji; niski poziom przeciwciał ochronnych jest bezpośrednio związany z najgorszym wynikiem. W związku z tym poliwalentne immunoglobuliny (Ig) stanowią potencjalne wsparcie terapeutyczne w modulacji odpowiedzi immunologicznej i stanu zapalnego w sepsie i wstrząsie septycznym.

Zawierają szerokie spektrum przeciwciał skierowanych przeciwko szerokiej gamie antygenów bakteryjnych (wszystkie trzy klasy normalnie występujące w ludzkim osoczu - IgG i IgM oraz koniugat IgGAM).

Oprócz aktywności przeciwciał i neutralizacji antygenu, korzyści Ig mogą obejmować: inaktywację toksyn bakteryjnych (endotoksyny i egzotoksyny); zwiększony klirens lipopolisacharydu; stymulacja leukocytów i ich aktywność bakteriobójcza poprzez mechanizm opsonizacji; zmniejszenie aktywności klasycznej ścieżki dopełniacza; modulacja wytwarzania cytokin przez komórki jednojądrzaste krwi; działanie synergistyczne z antybiotykami.

Dotychczasowa metaanaliza głównych badań wykazała, że ​​wsparcie Ig, w szczególności wzbogacone w IgM, wiąże się z poprawą przeżycia pacjenta z ciężką sepsą; są to obiecujące wyniki, ale jakość badań nie pozwala jeszcze na uzyskanie mocnych dowodów przemawiających za ich stosowaniem.

Immunoglobuliny wzbogacone w IgM (IgGAM) okazały się najskuteczniejsze i obecnie znajdują się w recepturze i nadają się do stosowania w przypadku ciężkich infekcji (Pentaglobin ®). Jednak nie są one powszechnie przepisywane i nie ma żadnych wytycznych określających, jak i kiedy ich używać.

Niepublikowane dane kliniczne wskazują na korzystne działanie nawet na poziomie mikrokrążenia poprzez zastosowanie metody spektroskopii w bliskiej podczerwieni z badaniem okluzji naczyń na poziomie wypukłości ścięgien ręki.

Zaburzenia mikrokrążenia (uszkodzenie śródbłonka i glikokaliksu, zwiększona przepuszczalność i obrzęk tkanek, adhezja leukocytów, czynnik prokoagulacyjny, zmniejszenie odkształcalności krwinek czerwonych) są kluczowym aspektem w patogenezie dysfunkcji narządowych wywołanej przez sepsę, skutkującej hipoperfuzją i niedotlenieniem tkanek . Utrzymujące się zaburzenia perfuzji mikrokrążenia są związane z niekorzystnym rokowaniem u pacjentów ze wstrząsem septycznym.

W związku z tym terapia, która może działać na mikrokrążenie poprzez przywrócenie perfuzji tkanek, byłaby obiecującym patofizjologicznym podejściem do pacjenta we wstrząsie septycznym.

Materiał i metody Jest to podwójnie ślepa, prospektywna, randomizowana, kontrolowana próba fazy II. Obejmie pacjentów przyjętych na Oddział Intensywnej Terapii Szpitala Uniwersyteckiego „Ospedali Riuniti” w Ankonie, po nie więcej niż 24 godzinach od wystąpienia ciężkiej sepsy lub wstrząsu septycznego (diagnoza według kryteriów ustalonych przez Konferencję Konsensusu z 2001 r.).

Pacjenci poniżej 18 roku życia, kobiety w ciąży, pacjenci z ciężką sepsą/wstrząsem septycznym trwającym dłużej niż 24 godziny, przewlekłą niewydolnością nerek, stanem terminalnym do przeżycia poniżej 24 godzin, przeciwwskazaniami do leczenia IgGAM, brakiem świadomej zgody zostać wykluczonym.

W przypadku spełnienia kryteriów włączenia i braku kryteriów wykluczenia z tego badania pacjent uzyska pisemną świadomą zgodę.

Dane demograficzne i kliniczne zostaną zebrane przez badacza (wiek, waga, płeć, ostre i przewlekłe choroby obecne w chwili włączenia, GCS, APACHE II, SAPS II, gazometrie krwi tętniczej, wynik SOFA, dane laboratoryjne, takie jak Hb, WBC, wątroba i czynność nerek, cukier we krwi, prokalcytonina) Pacjenci zostaną losowo podzieleni na dwie grupy (leki i kontrole): pacjenci z grupy traktatów zostaną poddani infuzji koniugatu IgGAM (Pentaglobin ®) w dawce 250 mg/kg IV (5 ml /kg) dziennie (szybkość 0,4 ml/kg/h), przez 72 godziny. Kontrole otrzymają taką samą ilość fizjologicznego roztworu NaCl (0,9%) jak placebo. Ani pacjent, ani personel pielęgniarski i lekarz nie będą świadomi grupy i zastosowanego leczenia (podwójnie ślepa próba). Roztwory IgGAM lub NaCl 0,9% dostarcza apteka szpitalna w podobnych torebkach.

Wszyscy pacjenci z obu grup otrzymają terapię optymalną dla ich schorzeń, zgodnie z dobrą medyczną praktyką kliniczną (GMP), z odpowiednią antybiotykoterapią, terapią wazoaktywną i infuzyjną. Wszystkie metody leczenia, z wyjątkiem Pentaglobin/placebo, nie zostaną zmienione i będą według uznania lekarza prowadzącego pacjenta. W momencie włączenia zbierane będą następujące dane: płeć, wiek, parametry antropometryczne, diagnoza przyjęcia na OIT, stwierdzona lub podejrzewana infekcja, wyniki badań mikrobiologicznych. Przed rozpoczęciem terapii (T0), po 24 godzinach (T24) i na końcu terapii koniugatem IgGAM mikrokrążenie podjęzykowe zostanie ocenione za pomocą „Incident Dark Field Imaging (Medical Imaging, Cytocam, IDF Braedius, Amsterdam, Holandia) i tkanki natlenienie przy użyciu „techniki spektroskopii w bliskiej podczerwieni” (NIRS, InSpectra™ Model 650; Hutchinson Technology Inc., Hutchinson, MN, USA). Obie techniki są powszechnie stosowane w naszej praktyce klinicznej i posiadają znak CE.

W tym samym czasie zbierane będą parametry temperaturowe i hemodynamiczne (średnie ciśnienie tętnicze i częstość akcji serca; wskaźnik sercowy, globalna objętość końcoworozkurczowa, pozanaczyniowa woda płucna podczas monitorowania) wraz z gazometrią krwi tętniczej i żylnej oraz danymi laboratoryjnymi, diurezą i wodą równowaga, GKS. Odnotowuje się jednoczesne leczenie. Rejestrowane będą dane dotyczące czasu pobytu w szpitalu na oddziale intensywnej terapii oraz wyniku.

Liczebność próby oceniono na podstawie głównego celu badania, w oparciu o istotnie wyższą PVD w grupie pacjentów leczonych IgGAM w porównaniu z grupą kontrolną po 72 godzinach od rozpoczęcia leczenia. Zakładając średnią różnicę między dwiema grupami po 72 godzinach na poziomie 4 mm/mm2 z odchyleniem standardowym równym 3, wystarczyłoby dziewięciu pacjentów na grupę z błędem α równym 0,05 i mocą 80%. W sumie zostanie włączonych 20 pacjentów (10 na grupę). Wszystkie dane zostaną zebrane anonimowo, przypisując każdemu wybranemu pacjentowi tylko kod alfanumeryczny, do elektronicznej bazy danych (chronionej hasłem), z poszanowaniem prywatności i poufności danych.