Virkninger på mikrocirkulation af IgGAM hos patienter med svær septisk/septisk chok.

Sepsis er et komplekst sæt af tegn og symptomer forårsaget af Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) på en infektion. Sepsis-relateret dødelighed er direkte proportional med sværhedsgraden af ​​organdysfunktion og kan være op til 80 % i tilfælde af septisk shock.

På grund af den pro-inflammatoriske reaktion på denne fornærmelse kan væv blive beskadiget langt væk fra det primære infektionssted. Samtidig med pro-inflammatoriske cytokiner producerer immunsystemet anti-inflammatoriske mediatorer såsom IL-10, som udøver et kompenserende antagonistrespons. Ubalancen mod det antiinflammatoriske kan medføre "immuno-lammelse", der underminerer organismens forsvar mod infektion.

Antistoffer spiller en afgørende rolle i bekæmpelsen af ​​infektioner; lave niveauer af beskyttende antistoffer er direkte relateret til det værste resultat. I betragtning af dette repræsenterer polyvalente immunglobuliner (Ig) en potentiel terapeutisk støtte til modulering af immunrespons og af inflammation i sepsis og septisk shock.

De indeholder et bredt spektrum af antistoffer direkte mod en lang række bakterielle antigener (alle tre klasser, der normalt findes i humant plasma - IgG og IgM og IgGAM-konjugat).

Ud over antistofaktivitet og antigenneutralisering kan fordelene ved Ig omfatte: inaktivering af bakterielle toksiner (endotoksin og exotoksiner); øget clearance af lipopolysaccharid; stimulering af leukocytter og deres bakteriedræbende aktivitet gennem opsoniseringsmekanisme; reduktion i aktiviteten af ​​komplementets klassiske vej; modulering af cytokinproduktion af mononukleære blodceller; synergistisk aktivitet med antibiotika.

Meta-analyse af de vigtigste undersøgelser, der er produceret indtil nu, har vist, at Ig-støtten, især de IgM-berigede, er forbundet med forbedret overlevelse af patienter med svær sepsis; disse er lovende resultater, men kvaliteten af ​​undersøgelserne tillader endnu ikke at have stærke beviser for deres brug.

De IgM-berigede immunglobuliner (IgGAM) viste sig at være mest effektive og er i øjeblikket i formularen og kan bruges i tilfælde af alvorlige infektioner (Pentaglobin ®). De er dog ikke almindeligt ordineret, og der er ingen retningslinjer for at bestemme, hvordan og hvornår de skal bruges.

Ikke-publicerede kliniske data tyder på en gavnlig effekt selv på mikrovaskulært niveau ved anvendelse af metoden med nær infrarød spektroskopi med vaskulære okklusionstests på niveauet af tenar eminens i hånden.

Mikrocirkulatorisk dysfunktion (endotelskade og glycocalyx, øget permeabilitet og vævsødem, leukocytadhæsion, pro-koagulerende middel, reduktion af deformerbarhed af røde blodlegemer) er et afgørende aspekt i patogenesen af ​​sepsis-induceret organdysfunktion, hvilket resulterer i hypoperfusion og vævshypoksi . Vedvarende mikrovaskulære perfusionsabnormiteter er blevet forbundet med et ugunstigt resultat hos patienter med septisk shock.

I betragtning af det ville en terapi, der kan vise sig at virke på mikrocirkulationen ved at genoprette vævsperfusion, repræsentere en lovende patofysiologisk tilgang til patienten i septisk shock.

Materiale og metoder Dette er et dobbeltblindt fase II prospektivt randomiseret kontrolleret forsøg. Det vil omfatte patienter indlagt på intensivafdelingen på universitetshospitalet "Ospedali Riuniti" i Ancona efter højst 24 timer efter udvikling af svær sepsis eller septisk shock (diagnose i henhold til kriterierne fastsat af konsensuskonferencen i 2001).

Patienter yngre end 18 år, gravide, patienter med svær sepsis/septisk shock i mere end 24 timer, kronisk nyresvigt, terminal tilstand med en forventet levetid på mindre end 24 timer, kontraindikationer for behandling med IgGAM, manglende informeret samtykke vil blive udelukket.

Når inklusionskriterier er til stede, og der ikke er nogen eksklusionskriterier for dette forsøg, vil patienten tage skriftligt informeret samtykke.

Demografiske og kliniske data vil blive indsamlet af investigator (alder, vægt, køn, akutte og kroniske sygdomme til stede ved inklusion, GCS, APACHE II, SAPS II, arterielle blodgasser, SOFA-score, laboratoriedata såsom Hb, WBC, lever- og nyrefunktion, blodsukker, procalcitonin ) Patienter vil blive randomiseret i to grupper (traktater og kontroller): patienter i gruppe af traktaterne vil blive underkastet infusion af IgGAM-konjugat (Pentaglobin ®) i en dosis på 250 mg/kg IV (5 ml) /kg) pr. dag (hastighed på 0,4 ml/kg/time) i 72 timer. Kontrollerne vil modtage samme mængde fysiologisk NaCl-opløsning (0,9 %) som placebo. Hverken patienten eller personalet sygeplejersker og læge vil være opmærksomme på gruppen og den anvendte behandling (dobbeltblindt forsøg). IgGAM-opløsninger eller NaCl 0,9% leveres af sygehusapoteket i lignende poser.

Alle patienter i de to grupper vil modtage den optimale behandling for deres tilstande, i henhold til god medicinsk klinisk praksis (GMP), med passende antibiotikabehandling, vasoaktiv og infusionsbehandling. Alle behandlinger undtagen Pentaglobin/placebo vil ikke blive ændret og vil være kl. skønsmæssigt af den læge, der har ansvaret for patienten. På inklusionstidspunktet vil følgende data blive indsamlet: køn, alder, antropometriske parametre, ICU-indlæggelsesdiagnose, kendt eller mistænkt infektion, resultater af mikrobiologiske tests. Før påbegyndelse af terapi (T0), efter 24 timer (T24) og ved afslutningen af ​​terapi med IgGAM-konjugat vil sublingual mikrocirkulation blive evalueret af "Incident Dark Field Imaging (Medical imaging, Cytocam, IDF Braedius, Amsterdam, Holland) og væv oxygenering ved anvendelse af "Near Infrared Spectroscopy technique" (NIRS, InSpectra™ Model 650; Hutchinson Technology Inc., Hutchinson, MN, USA). Begge teknikker er almindeligt anvendt i vores kliniske praksis og inkluderer CE-mærke.

Samtidig indsamles temperatur- og hæmodynamiske parametre (gennemsnitligt arterielt tryk og hjertefrekvens; hjerteindeks, globalt slutdiastolisk volumen, ekstravaskulært lungevand ved overvågning) sammen med arteriel og venøs blodgas og laboratoriedata, diurese og vand balance, GCS. Samtidige behandlinger noteres. Data vedrørende varigheden af ​​hospitalsophold på intensiv og resultatet vil blive registreret.

Prøvestørrelsen er blevet vurderet på baggrund af undersøgelsens primære mål, baseret på en signifikant højere PVD i gruppen af ​​patienter behandlet med IgGAM sammenlignet med kontroller 72 timer efter behandlingsstart. Hvis man antager en gennemsnitlig forskel mellem de to grupper ved 72 timer på 4 mm/mm2 med en SD på 3, ville ni patienter pr. gruppe være tilstrækkeligt med en α-fejl på 0,05 og en styrke på 80 %. I alt vil 20 patienter blive inkluderet (10 pr. gruppe. Alle data vil blive indsamlet anonymt, idet hver udvalgt patient kun tilskriver en alfanumerisk kode, i en elektronisk database (beskyttet med adgangskode), med respekt for privatlivets fred og fortroligheden af ​​dataene.