Effekter på mikrosirkulasjon av IgGAM hos pasienter med alvorlig septisk/septisk sjokk.

Sepsis er et komplekst sett med tegn og symptomer forårsaket av Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) på en infeksjon. Sepsisrelatert dødelighet er direkte proporsjonal med alvorlighetsgraden av organdysfunksjon, og kan være opptil 80 % ved septisk sjokk.

På grunn av den pro-inflammatoriske responsen på denne fornærmelsen, kan vev bli skadet langt unna det primære infeksjonsstedet. Samtidig med pro-inflammatoriske cytokiner, produserer immunsystemet anti-inflammatoriske mediatorer som IL-10, som utøver en kompenserende antagonistrespons. Ubalansen mot det anti-inflammatoriske kan føre til "immuno-lammelse" som undergraver forsvaret av organismen mot infeksjon.

Antistoffer spiller en avgjørende rolle i å bekjempe infeksjoner; lave nivåer av beskyttende antistoffer er direkte relatert til verste utfall. I betraktning av dette representerer polyvalente immunglobuliner (Ig) en potensiell terapeutisk støtte for modulering av immunrespons og betennelse ved sepsis og septisk sjokk.

De inneholder et bredt spekter av antistoffer direkte mot et bredt utvalg av bakterielle antigener (alle tre klasser som normalt finnes i humant plasma - IgG og IgM og IgGAM-konjugat).

I tillegg til antistoffaktivitet og antigennøytralisering, kan fordelene med Ig inkludere: inaktivering av bakterielle toksiner (endotoksin og eksotoksiner); økt clearance av lipopolysakkarid; stimulering av leukocytter og deres bakteriedrepende aktivitet gjennom opsoniseringsmekanisme; reduksjon i aktiviteten til den klassiske veien til komplementet; modulering av cytokinproduksjon av mononukleære blodceller; synergistisk aktivitet med antibiotika.

Meta-analyse av hovedstudier produsert så langt har vist at Ig-støtten, spesielt de IgM-anrikede, er assosiert med forbedret overlevelse av pasienter med alvorlig sepsis; Dette er lovende resultater, men kvaliteten på studiene tillater ikke å ha sterke bevis for bruken ennå.

De IgM-anrikede immunglobulinene (IgGAM) viste seg å være mest effektive og er for tiden i formelen og kan brukes ved alvorlige infeksjoner (Pentaglobin ®). Imidlertid er de ikke ofte foreskrevet, og det er ingen retningslinjer for å bestemme hvordan og når de skal brukes.

Upubliserte kliniske data tyder på en gunstig effekt selv på mikrovaskulært nivå ved bruk av metoden for nær infrarød spektroskopi med vaskulære okklusjonstester på nivået av tenareminens i hånden.

Mikrosirkulatorisk dysfunksjon (endotelskade og glykokalyx, økt permeabilitet og vevsødem, leukocyttadhesjon, pro-koagulerende middel, reduksjon av deformerbarhet av røde blodceller) er et avgjørende aspekt i patogenesen av sepsis-indusert organdysfunksjon, noe som resulterer i hypoperfusjon og vevshypoksi . Vedvarende mikrovaskulære perfusjonsavvik har vært assosiert med et ugunstig resultat hos pasienter med septisk sjokk.

Med tanke på dette vil en terapi som kan vise seg å virke på mikrosirkulasjonen ved å gjenopprette vevsperfusjon, representere en lovende patofysiologisk tilnærming til pasienten i septisk sjokk.

Materiale og metoder Dette er en dobbeltblind fase II prospektiv randomisert kontrollert studie. Det vil omfatte pasienter innlagt på intensivavdelingen ved universitetssykehuset "Ospedali Riuniti" i Ancona, ikke mer enn 24 timer etter utvikling av alvorlig sepsis eller septisk sjokk (diagnose i henhold til kriteriene fastsatt av konsensuskonferansen i 2001).

Pasienter yngre enn 18 år, gravide, pasienter med alvorlig sepsis/septisk sjokk i mer enn 24 timer, kronisk nyresvikt, terminal tilstand med forventet levealder på mindre enn 24 timer, kontraindikasjoner for behandling med IgGAM, mangel på informert samtykke vil utelukkes.

Når inklusjonskriterier er tilstede og det ikke er noen eksklusjonskriterier for denne utprøvingen, vil skriftlig informert samtykke bli tatt av pasienten.

Demografiske og kliniske data vil bli samlet inn av etterforskeren (alder, vekt, kjønn, akutte og kroniske sykdommer tilstede ved inkludering, GCS, APACHE II, SAPS II, arterielle blodgasser, SOFA-score, laboratoriedata som Hb, WBC, lever- og nyrefunksjon, blodsukker, prokalsitonin ) Pasienter vil bli randomisert i to grupper (traktater og kontroller): Pasienter i gruppe av avtalene vil bli underkastet infusjon av IgGAM-konjugat (Pentaglobin ®) i en dose på 250 mg/kg IV (5 ml) /kg) per dag (hastighet på 0,4 ml/kg/t), i 72 timer. Kontrollene vil motta like mye fysiologisk NaCl-løsning (0,9 %) som placebo. Verken pasienten eller de ansatte sykepleiere og lege vil være klar over gruppen og behandlingen som brukes (dobbeltblindforsøk). IgGAM-løsninger eller NaCl 0,9 % leveres av sykehusapoteket i lignende poser.

Alle pasienter i de to gruppene vil få den optimale behandlingen for deres tilstander, i henhold til god medisinsk klinisk praksis (GMP), med passende antibiotikabehandling, vasoaktiv og infusjonsbehandling. Alle behandlinger bortsett fra Pentaglobin/placebo vil ikke bli endret og vil være kl. etter skjønn fra legen som har ansvaret for pasienten. På tidspunktet for inkludering vil følgende data samles inn: kjønn, alder, antropometriske parametere, diagnose for innleggelse på intensivavdelingen, kjent eller mistenkt infeksjon, resultater av mikrobiologiske tester. Før initiering av terapi (T0), etter 24 timer (T24) og ved slutten av terapi med IgGAM konjugat sublingual mikrosirkulasjon vil bli evaluert av "Incident Dark Field Imaging (Medical imaging, Cytocam, IDF Braedius, Amsterdam, Nederland) og vev oksygenering ved bruk av "Near Infrared Spectroscopy technique" (NIRS, InSpectra™ Model 650; Hutchinson Technology Inc., Hutchinson, MN, USA). Begge teknikkene er ofte brukt i vår kliniske praksis og inkluderer CE-merke.

Samtidig vil temperatur- og hemodynamiske parametere (gjennomsnittlig arterielt trykk og hjertefrekvens; hjerteindeks, globalt endediastolisk volum, ekstravaskulært lungevann ved overvåking) samles inn, sammen med arteriell og venøs blodgass og laboratoriedata, diurese og vann balanse, GCS. Samtidig behandling er notert. Data om varighet av sykehusopphold i intensivbehandling og utfall vil bli registrert.

Prøvestørrelsen er vurdert ut fra hovedmålet med studien, basert på en signifikant høyere PVD i gruppen av pasienter behandlet med IgGAM sammenlignet med kontroller 72 timer etter behandlingsstart. Forutsatt en gjennomsnittlig forskjell mellom de to gruppene ved 72 timer på 4 mm/mm2 med en SD på 3, vil ni pasienter per gruppe være tilstrekkelig med en α-feil på 0,05 og en potens på 80 %. Totalt vil 20 pasienter bli inkludert (10 per gruppe Alle data vil bli samlet inn anonymt, og tilskriver hver utvalgt pasient kun en alfanumerisk kode, inn i en elektronisk database (passordbeskyttet), med respekt for personvernet og konfidensialiteten til dataene.