Effecten op de microcirculatie van IgGAM bij patiënten met ernstige septische/septische shock.

Sepsis is een complex geheel van tekenen en symptomen veroorzaakt door Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) op een infectie. Sepsis-gerelateerde mortaliteit is recht evenredig met de ernst van orgaandisfunctie en kan oplopen tot 80% in het geval van septische shock.

Vanwege de pro-inflammatoire reactie op deze belediging kunnen weefsels ver weg van de primaire plaats van infectie beschadigd raken. Gelijktijdig met pro-inflammatoire cytokines produceert het immuunsysteem ontstekingsremmende mediatoren zoals IL-10, die een compenserende antagonistische respons uitoefenen. De onbalans in de richting van de ontstekingsremmer kan leiden tot "immuno-verlamming" die de afweer van het organisme tegen infectie ondermijnt.

Antilichamen spelen een cruciale rol bij het bestrijden van infecties; lage niveaus van beschermende antilichamen zijn direct gerelateerd aan de slechtste uitkomst. Met het oog hierop vertegenwoordigen polyvalente immunoglobulinen (Ig) een potentiële therapeutische ondersteuning voor het moduleren van de immuunrespons en van ontsteking bij sepsis en septische shock.

Ze bevatten een breed spectrum aan antilichamen die rechtstreeks gericht zijn tegen een grote verscheidenheid aan bacteriële antigenen (alle drie klassen die normaal in menselijk plasma worden aangetroffen - IgG en IgM en IgGAM-conjugaat).

Naast antilichaamactiviteit en antigeenneutralisatie kunnen voordelen van Ig zijn: inactivering van bacteriële toxines (endotoxine en exotoxinen); verhoogde klaring van lipopolysaccharide; stimulatie van leukocyten en hun bacteriedodende activiteit door opsonisatiemechanisme; vermindering van de activiteit van de klassieke route van het complement; modulatie van cytokineproductie door mononucleaire bloedcellen; synergetische activiteit met antibiotica.

Meta-analyse van tot nu toe uitgevoerde hoofdonderzoeken heeft aangetoond dat de Ig-ondersteuning, met name de IgM-verrijkte, in verband wordt gebracht met een verbeterde overleving van patiënten met ernstige sepsis; dit zijn veelbelovende resultaten, maar door de kwaliteit van de onderzoeken is er nog geen sterk bewijs voor het gebruik ervan.

De IgM-verrijkte immunoglobulinen (IgGAM) bleken het meest effectief en zijn momenteel in het formularium en bruikbaar bij ernstige infecties (Pentaglobin®). Ze worden echter niet vaak voorgeschreven en er zijn geen richtlijnen om te bepalen hoe en wanneer ze moeten worden gebruikt.

Niet-gepubliceerde klinische gegevens suggereren een gunstig effect, zelfs op microvasculair niveau, door toepassing van de methode van nabij-infraroodspectroscopie met vasculaire occlusietests op het niveau van tenareminentie van de hand.

Microcirculatoire disfunctie (endotheelbeschadiging en glycocalyx, verhoogde permeabiliteit en weefseloedeem, adhesie van leukocyten, pro-coagulatiemiddel, vermindering van de vervormbaarheid van rode bloedcellen) is een cruciaal aspect in de pathogenese van sepsis-geïnduceerde orgaandisfunctie, resulterend in hypoperfusie en weefselhypoxie . Aanhoudende afwijkingen in de microvasculaire perfusie zijn in verband gebracht met een ongunstig resultaat bij patiënten met septische shock.

Met het oog daarop zou een therapie die kan blijken in te werken op de microcirculatie door de weefselperfusie te herstellen, een veelbelovende pathofysiologische benadering zijn voor de patiënt in septische shock.

Materiaal en methoden Dit is een dubbelblinde fase II prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde studie. Het omvat patiënten die zijn opgenomen op de Intensive Care van het Universitair Ziekenhuis "Ospedali Riuniti" van Ancona, niet meer dan 24 uur na de ontwikkeling van ernstige sepsis of septische shock (diagnose volgens de criteria die zijn vastgesteld door de Consensusconferentie van 2001).

Patiënten jonger dan 18 jaar, zwangere vrouwen, patiënten met ernstige sepsis/septische shock gedurende meer dan 24 uur, chronisch nierfalen, terminale toestand met een levensverwachting van minder dan 24 uur, contra-indicaties voor behandeling met IgGAM, gebrek aan geïnformeerde toestemming worden uitgesloten.

Wanneer er inclusiecriteria aanwezig zijn en er geen uitsluitingscriteria zijn voor deze proeven, zal schriftelijke geïnformeerde toestemming worden gegeven door de patiënt.

Demografische en klinische gegevens worden verzameld door de onderzoeker (leeftijd, gewicht, geslacht, acute en chronische ziekten aanwezig bij opname, GCS, APACHE II, SAPS II, arteriële bloedgassen, SOFA-score, laboratoriumgegevens zoals Hb, WBC, lever- en nierfunctie, bloedsuikerspiegel, procalcitonine) Patiënten zullen worden gerandomiseerd in twee groepen (traktaten en controles): patiënten in Groep van de verdragen zullen worden onderworpen aan een infusie van IgGAM-conjugaat (Pentaglobin®) in een dosering van 250 mg/kg IV (5 ml /kg) per dag (snelheid van 0,4 ml/kg/uur), gedurende 72 uur. De controles krijgen een gelijke hoeveelheid fysiologische NaCl-oplossing (0,9%) als placebo. Noch de patiënt, noch de stafverpleegkundigen en MD zullen op de hoogte zijn van de groep en van de toegepaste behandeling (dubbelblind onderzoek). IgGAM-oplossingen of NaCl 0,9% worden door de ziekenhuisapotheek geleverd in gelijkaardige zakjes.

Alle patiënten van de twee groepen zullen de optimale therapie voor hun aandoeningen krijgen, volgens goede medische klinische praktijk (GMP), met geschikte antibiotische therapie, vasoactieve en infusietherapie. Alle behandelingen behalve Pentaglobin/placebo zullen niet worden gewijzigd en zullen op ter beoordeling van de arts die de leiding heeft over de patiënt. Op het moment van opname worden de volgende gegevens verzameld: geslacht, leeftijd, antropometrische parameters, diagnose IC-opname, bekende of vermoede infectie, resultaten van microbiologische tests. Voorafgaand aan het starten van de therapie (T0), na 24 uur (T24) en aan het einde van de therapie met IgGAM-geconjugeerde sublinguale microcirculatie zal worden geëvalueerd door "Incident Dark Field Imaging (Medical imaging, Cytocam, IDF Braedius, Amsterdam, Nederland) en oxygenatie door gebruik te maken van "Near Infrared Spectroscopietechniek" (NIRS, InSpectra™ Model 650; Hutchinson Technology Inc., Hutchinson, MN, VS). Beide technieken worden veel gebruikt in onze klinische praktijk en zijn voorzien van een CE-markering.

Tegelijkertijd worden temperatuur- en hemodynamische parameters (gemiddelde arteriële druk en hartslag; cardiale index, globaal einddiastolisch volume, extravasculair longwater indien gecontroleerd) verzameld, samen met arteriële en veneuze bloedgas- en laboratoriumgegevens, diurese en water balans, GBS. Gelijktijdige behandelingen worden genoteerd. Gegevens over de duur van het ziekenhuisverblijf op de intensive care en de uitkomst worden vastgelegd.

De steekproefomvang is beoordeeld op basis van het primaire doel van het onderzoek, gebaseerd op een significant hogere PVD in de groep patiënten behandeld met IgGAM in vergelijking met controles 72 uur na aanvang van de behandeling. Uitgaande van een gemiddeld verschil tussen de twee groepen na 72 uur van 4 mm/mm2 met een SD van 3, zouden negen patiënten per groep voldoende zijn met een α-fout van 0,05 en een vermogen van 80%. In totaal zullen 20 patiënten worden opgenomen (10 per groep). Alle gegevens worden anoniem verzameld, waarbij aan elke geselecteerde patiënt alleen een alfanumerieke code wordt toegekend, in een elektronische database (beveiligd met een wachtwoord), met respect voor de privacy en vertrouwelijkheid van de gegevens.