Inhibiteur WEE1 AZD1775 avec ou sans cytarabine dans le traitement de patients atteints de leucémie myéloïde aiguë avancée ou de syndrome myélodysplasique
Une étude de phase 2 sur l'inhibition de WEE1 avec AZD1775 seul ou en association avec la cytarabine chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë avancée et de syndrome myélodysplasique
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
OBJECTIFS PRINCIPAUX:
I. Estimer l'efficacité clinique de l'AZD1775 (inhibiteur du WEE1 AZD1775) en association avec l'AraC (cytarabine) chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LAM) nouvellement diagnostiquée en évaluant la réponse complète (rémission complète [RC] plus RC avec récupération incomplète de la formule sanguine [ CRi]).
II. Estimer l'efficacité clinique de l'AZD1775 seul ou en association avec l'AraC chez les patients atteints de LAM récidivante/réfractaire et de syndrome myélodysplasique (SMD) en cas d'échec d'un agent hypométhylant en évaluant les taux de réponse complète (RC plus RCi).
OBJECTIFS SECONDAIRES :
I. Déterminer l'innocuité et la tolérabilité de l'AZD1775 seul ou combiné à l'AraC dans la population étudiée.
II. Pour estimer des mesures supplémentaires du bénéfice clinique (c.-à-d. améliorations hématologiques, besoins transfusionnels).
III. Mesurer la durée de réponse de l'AZD1775 seul ou associé à l'AraC.
IV. Pour mesurer le temps de réponse de l'AZD1775 seul ou combiné avec l'AraC. V. Pour mesurer le temps de progression de AZD1775 seul ou combiné avec AraC. VI. Mesurer la survie globale de l'AZD1775 seul ou combiné à l'AraC. VII. Pour mesurer le temps jusqu'à l'AML (pour les sujets MDS) de l'AZD1775 seul ou combiné avec l'AraC.
OBJECTIFS TERTIAIRES :
I. Déterminer la pharmacocinétique (PK) de l'AZD1775 seul ou associé à l'AraC dans la population étudiée.
II. Mener des études de recherche corrélatives caractérisant les événements moléculaires sous-jacents et solidifiant le mécanisme d'action putatif in vivo et identifier les potentiels pharmacodynamiques/biomarqueurs de réponse à l'AZD1775 seul ou combiné à l'AraC.
III. Évaluer la qualité de vie (QOL) et les symptômes rapportés par les patients chez les sujets traités avec AZD1775 seul ou combiné avec AraC.
APERÇU : Les patients âgés nouvellement diagnostiqués sont affectés au bras A.
BRAS A (PATIENTS ÂGÉS NOUVELLEMENT DIAGNOSTIQUÉS) : Les patients reçoivent de la cytarabine par voie sous-cutanée (SC) deux fois par jour (BID) les jours 1 à 5 et 8 à 12 et l'inhibiteur WEE AZD1775 par voie orale (PO) quotidiennement les jours 1 à 5 et 8 à 12.
Les patients sont randomisés dans 1 des 2 bras de traitement.
BRAS B : les patients reçoivent de la cytarabine et l'inhibiteur de WEE1 AZD1775 comme dans le bras A.
ARM C : Les patients reçoivent quotidiennement l'inhibiteur de WEE AZD1775 PO les jours 1 à 5, 8 à 12, 15 à 19 et 22 à 26.
Dans tous les bras, les cours se répètent tous les 28 jours en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.
Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis tous les 3 à 6 mois pendant 2 ans.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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-
Arizona
-
Scottsdale, Arizona, États-Unis, 85259
- Mayo Clinic in Arizona
-
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
Population de patients (diagnostic confirmé histologiquement ou cytologiquement) :
Personnes âgées non traitées (> 60 ans) LAM si dans le groupe cytogénétique à risque intermédiaire et faible et non candidats (à en juger par le docteur en médecine traitant [MD]) pour ou disposés à subir un traitement d'induction standard (c.-à-d. personne âgée LAM cytogénétique défavorable) ou toute LAM non traitée âge > 65 ans
- Remarque : un traitement antérieur avec un agent hypométhylant (HMA) pour un diagnostic de SMD est autorisé
- LAM récidivante ou réfractaire (>= 18 ans)
Tout MDS (>= 18 ans) ayant échoué ou été intolérant à un traitement antérieur par agent hypométhylant (HMA)
- L'échec est défini comme toute progression de la maladie sous HMA, rechute après traitement HMA ou absence de réponse après 4 cycles de 5-azacitidine ou de décitabine
Les patients atteints du syndrome 5q-/5q- isolé doivent avoir échoué, ne pas avoir toléré ou lénalidomide en plus d'avoir échoué ou avoir été intolérants au traitement HMA
- Remarque : les patients atteints de leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) et de SMD/néoplasmes myéloprolifératifs (MPN) sont autorisés s'ils répondent à d'autres critères d'éligibilité à l'étude
- Remarque : pour tous les groupes de patients, la thérapie dans le cadre d'un plan de transition vers la greffe est autorisée
- Bilirubine totale =< 1,5 mg/dL (sauf syndrome de Gilbert ou hémolyse connue ou infiltration leucémique)
- Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) et alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x limite supérieure normale (LSN) ou < 5 x LSN si atteinte d'organe
- Phosphatase alcaline < 5 x LSN
- Créatinine sérique =< 2 x LSN ou clairance de la créatinine (Cr) sur 24 heures > 30 ml/min
- Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2
- Capacité à fournir un consentement écrit éclairé et à respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole
- Disposé à retourner dans l'établissement d'inscription pour un suivi (pendant la phase de surveillance active de l'étude)
- Disposé à fournir des échantillons de sang et de moelle osseuse à des fins de recherche corrélative
- Test de grossesse sérique négatif effectué = < 7 jours avant l'inscription, pour les femmes en âge de procréer uniquement
- Les hommes et les femmes doivent être disposés à utiliser une contraception appropriée tout au long de l'étude et pendant 6 mois après
- Les patients de sexe masculin qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent être stérilisés chirurgicalement ou accepter d'utiliser une contraception barrière (c'est-à-dire des préservatifs) pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude ; l'arrêt du contrôle des naissances après ce point doit être discuté avec un médecin responsable
- Les patients qui ont subi une greffe de cellules souches (SCT), autologues ou allogéniques, sont éligibles à condition qu'ils soient > 60 jours après la perfusion de cellules souches, qu'ils aient une maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) = < grade 1 et qu'ils ne reçoivent pas d'immunosuppresseurs pendant > 28 jours au moment de l'inscription
Critère d'exclusion:
- Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection active non contrôlée, connue positive pour l'hépatite infectieuse active, type A, B ou C (infection antérieure autorisée), ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude ; Remarque : les infections en cours contrôlées par des antibiotiques/antifongiques/antiviraux sont autorisées
L'un des traitements antérieurs suivants :
- Chimiothérapie cytotoxique =<14 jours avant l'inscription
- Immunothérapie =< 14 jours avant inscription
- Thérapie biologique (c.-à-d. thérapies par anticorps) =< 14 jours avant l'enregistrement
- Radiothérapie =<14 jours avant l'inscription
Thérapies ciblées (c. inhibiteurs de kinase, =< 7 jours ou 5 demi-vies selon la plus courte)
• Pour les stéroïdes ou autres non-cytotoxiques administrés pour le contrôle du nombre de blastes, le patient doit être absent pendant > 24 heures (heures) avant de commencer le traitement ; REMARQUE : l'hydroxyurée (HU) est autorisée pour le contrôle du nombre de blastes tout au long de l'étude
- Recevoir tout autre agent expérimental qui serait considéré comme un traitement pour le néoplasme primaire = < 14 jours avant l'enregistrement
- Leucémie active non contrôlée du système nerveux central (SNC); REMARQUE : une (cyto)pathologie positive est autorisée et le patient peut recevoir une chimiothérapie intrathécale
- Patients immunodéprimés et patients connus pour être positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et recevant actuellement un traitement antirétroviral ; REMARQUE : les patients connus pour être séropositifs pour le VIH, mais sans preuve clinique d'un état immunodéprimé, sont éligibles pour cet essai
- Tout traitement antérieur avec AZD1775 ou réactions allergiques aux excipients de AZD1775
- Leucémie aiguë promyélocytaire (APL, M3) sauf échec des schémas thérapeutiques comprenant de la trétinoïne, du trioxyde d'arsenic, des anthracyclines et de la cytarabine et actuellement PAS candidats à la greffe de cellules souches
- Chirurgie majeure =< 28 jours avant l'inscription
Maladie cardiaque cliniquement significative, y compris les suivantes :
- Angine de poitrine sévère active dans les 3 mois précédant l'enregistrement
- Infarctus aigu du myocarde dans les 3 mois précédant l'enregistrement
Maladie cardiovasculaire de classification IV de la New York Heart Association ou maladie symptomatique de classe III
- Remarque: les patients présentant l'un des éléments ci-dessus peuvent être autorisés après discussion entre les enquêteurs, y compris l'investigateur principal
L'un des éléments suivants :
- Femmes enceintes
- Femmes qui allaitent
- Hommes ou femmes en âge de procréer qui ne veulent pas utiliser une contraception adéquate
Le sujet a eu des médicaments sur ordonnance ou en vente libre ou d'autres produits connus pour être sensibles au cytochrome P450 famille 3, sous-famille A, substrats du polypeptide 4 (CYP3A4) ou substrats du CYP3A4 avec un index thérapeutique étroit, ou pour être des inhibiteurs/inducteurs modérés à puissants du CYP3A4 qui ne peut pas être interrompu deux semaines avant (alternativement 5 demi-vies si T1/2 est connu) avant le jour 1 de l'administration et suspendu tout au long de l'étude jusqu'à 2 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude
- REMARQUE : la co-administration d'aprépitant ou de fosaprépitant au cours de cette étude est interdite
- Remarque : les médicaments individuels exerçant des interactions CYP peuvent être poursuivis au cas par cas s'ils sont jugés essentiels pour la prise en charge du patient, après discussion et à la discrétion du médecin traitant
- Le médicament antifongique azolé préféré est le fluconazole (alternativement au posaconazole) qui peut être administré pendant le traitement avec AZD1775 à la discrétion du médecin traitant, mais avec des réductions de dose d'AZD1775 de 25 à 75 % (c'est-à-dire de AZD1775 200 mg à 150 ou 100 mg)
Les patients peuvent ne pas être sur un inhibiteur de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP)
- REMARQUE : AZD1775 est un inhibiteur de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) ; l'utilisation de statines, y compris l'atorvastatine qui sont des substrats de la BCRP, est donc interdite et les patients doivent être orientés vers des alternatives sans BCRP
- Ne pas vouloir éviter le pamplemousse, les jus de pamplemousse, les hybrides de pamplemousse, les oranges de Séville, les pomelos et les agrumes exotiques à partir de 7 jours avant la dose du médicament à l'étude et pendant toute la durée de l'étude ; REMARQUE : le jus d'orange est autorisé
- Intervalle QT corrigé (QTc)> 470 msec (tel que calculé selon les normes institutionnelles) à l'entrée dans l'étude ou syndrome du QT long congénital
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: ALÉATOIRE
- Modèle interventionnel: PARALLÈLE
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: Bras B (cytarabine et inhibiteur de WEE1 AZD1775
Les patients reçoivent de la cytarabine et l'inhibiteur de WEE1 AZD1775 comme dans le bras A.
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Études corrélatives
Etudes annexes
Autres noms:
Études corrélatives
Etudes annexes
Étant donné SC
Autres noms:
Bon de commande donné
Autres noms:
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EXPÉRIMENTAL: Bras C (inhibiteur WEE AZD1775)
Les patients reçoivent quotidiennement l'inhibiteur de WEE AZD1775 PO les jours 1 à 5, 8 à 12, 15 à 19 et 22 à 26.
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Études corrélatives
Etudes annexes
Autres noms:
Études corrélatives
Etudes annexes
Bon de commande donné
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de réponse complète (RC ou RCi) selon les directives du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ou selon des critères spécifiques de groupes d'experts
Délai: Jusqu'à 17 mois
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Le taux de réponse complète sera évalué sur tous les cours de traitement à l'étude.
La proportion de réponses CR/CRi sera estimée par le nombre de réponses CR/CRi divisé par le nombre total de patients évaluables.
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Jusqu'à 17 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Bénéfice clinique mesuré par le nombre de patients qui n'étaient pas dépendants des transfusions de globules rouges après l'inclusion
Délai: Jusqu'à 17 mois
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Bénéfice clinique mesuré par le nombre de patients qui n'ont pas reçu de transfusion de globules rouges après la consultation de référence
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Jusqu'à 17 mois
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Durée de la réponse
Délai: Jusqu'à 17 mois
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La durée de la réponse est définie pour tous les patients évaluables qui ont obtenu une réponse comme la date à laquelle le meilleur état objectif du patient est noté pour la première fois comme étant une réponse CR/CRi à la date à laquelle la progression est documentée au plus tôt
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Jusqu'à 17 mois
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Pourcentage de participants présentant des événements indésirables de grade 3 ou plus considérés comme au moins possiblement liés au traitement
Délai: Jusqu'à 30 jours après le traitement
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Le grade maximum pour chaque type de toxicité sera enregistré pour chaque patient, et les tableaux de fréquence seront examinés pour déterminer les schémas de toxicité au sein des groupes de patients.
En outre, nous examinerons toutes les données sur les événements indésirables classées 3, 4 ou 5 et classées comme « non liées » ou « peu susceptibles d'être liées » au traitement de l'étude en cas de développement d'une relation réelle.
Les taux de toxicité globaux (pourcentages) pour les événements indésirables de grade 3 ou plus considérés comme au moins possiblement liés au traitement sont indiqués ci-dessous.
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Jusqu'à 30 jours après le traitement
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La survie globale
Délai: De l'inscription au décès quelle qu'en soit la cause, évalué jusqu'à 17 mois
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La durée de survie globale est définie comme le temps écoulé entre l'enregistrement et le décès, quelle qu'en soit la cause.
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De l'inscription au décès quelle qu'en soit la cause, évalué jusqu'à 17 mois
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Délai de progression, défini comme le délai entre l'enregistrement et la date la plus ancienne de documentation de la progression de la maladie
Délai: Jusqu'à 17 mois
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Le temps jusqu'à progression (TTP) est défini comme étant la durée entre l'inscription à l'étude et a) la date de progression de la maladie telle que définie par la section 11.0 du protocole, ou b) le dernier suivi.
Si un patient décède sans documentation de la progression de la maladie, le patient sera considéré comme ayant eu une progression tumorale au moment du décès, sauf s'il existe suffisamment de preuves documentées pour conclure qu'aucune progression ne s'est produite avant le décès.
Les courbes de temps jusqu'à progression ont été comparées via le test du log-rank.
La progression est définie comme une augmentation > 25 % du produit des diamètres perpendiculaires de l'amélioration du contraste ou de la masse ou de l'apparition de nouvelles lésions ou une augmentation sans équivoque de la taille de l'amélioration du contraste ou de l'augmentation de l'effet de masse, comme convenu indépendamment par le médecin traitant et les médecins chargés du contrôle de la qualité : l'apparence de nouvelles lésions par rapport à l'IRM et/ou à la tomodensitométrie avant traitement.
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Jusqu'à 17 mois
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Délai de réponse, défini comme le délai entre l'enregistrement et la première date de documentation de la réponse
Délai: Jusqu'à 17 mois
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Délai de réponse, défini comme le temps écoulé entre l'enregistrement et la première date de documentation de la réponse.
La distribution du temps jusqu'à la progression sera estimée en utilisant la méthode de Kaplan-Meier.
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Jusqu'à 17 mois
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Changement des niveaux de biomarqueurs
Délai: Baseline jusqu'à 113 jours (après le cours 4)
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Les niveaux de biomarqueurs continus seront explorés de manière graphique, y compris les tracés moyens et les tracés de changement et le pourcentage de changement par rapport à la ligne de base et d'autres mesures récapitulatives.
Toute relation potentielle entre le niveau de référence ou la modification du niveau de chaque biomarqueur et les résultats cliniques tels que la réponse globale, la progression et la survie sur 6 mois et l'incidence des événements indésirables seront analysées plus en détail à l'aide de tests de somme de rang de Wilcoxon ou de méthodes de régression logistique, selon le cas. .
L'association entre un biomarqueur dichotomisé et la réponse globale sera évaluée à l'aide d'un test du chi carré.
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Baseline jusqu'à 113 jours (après le cours 4)
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Changement dans les résultats rapportés par les patients, évalués par le Brief Fatigue Inventory (BFI)
Délai: De base à 2 ans
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Le BFI, ainsi que des échelles analogiques linéaires capturant la satiété précoce, l'inconfort abdominal, l'inactivité, les problèmes de concentration, les engourdissements/picotements dans les mains/pieds, les sueurs nocturnes, les démangeaisons, les douleurs osseuses, la fièvre et la perte de poids seront utilisés.
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De base à 2 ans
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Changement de qualité de vie tel qu'évalué par l'Organisation européenne pour le traitement et la recherche sur le cancer Questionnaire sur la qualité de vie Questionnaire de base 30
Délai: De base à 2 ans
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Les trajectoires des scores d'échelle au fil du temps et les changements par rapport à la ligne de base au fil du temps seront examinés à l'aide de mesures répétées ou de modèles de courbe de croissance, selon le cas, de diagrammes de flux et de diagrammes moyens avec des barres d'erreur d'écart type dans l'ensemble.
Les scores et les changements à chaque cycle seront testés statistiquement à l'aide de tests t appariés et de moyennes de réponse standardisées (c.-à-d.
tailles d'effet) (moyenne du changement par rapport aux scores de référence à un cycle donné, divisée par l'écart type des scores de changement) sera interprétée (après application de l'ajustement de Middel) à l'aide des seuils de Cohen.
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De base à 2 ans
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Paramètres pharmacocinétiques (PK) ASC de l'inhibiteur de WEE1 AZD1775
Délai: Jour 1, cours 1 ; prétraitement, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h et 24 h après l'administration de l'inhibiteur de WEE1 AZD
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PK sera principalement descriptif.
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Jour 1, cours 1 ; prétraitement, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h et 24 h après l'administration de l'inhibiteur de WEE1 AZD
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Paramètres pharmacocinétiques (PK) Vd de l'inhibiteur de WEE1 AZD1775
Délai: Jour 1, cours 1 ; prétraitement, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h et 24 h après l'administration de l'inhibiteur de WEE1 AZD
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PK sera principalement descriptif.
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Jour 1, cours 1 ; prétraitement, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h et 24 h après l'administration de l'inhibiteur de WEE1 AZD
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Paramètres pharmacocinétiques (PK) Cmax de l'inhibiteur de WEE1 AZD1775
Délai: Jour 1, cours 1 ; prétraitement, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h et 24 h après l'administration de l'inhibiteur de WEE1 AZD
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PK sera principalement descriptif
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Jour 1, cours 1 ; prétraitement, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h et 24 h après l'administration de l'inhibiteur de WEE1 AZD
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Paramètres pharmacocinétiques (PK) Tmax de l'inhibiteur de WEE1 AZD1775
Délai: Jour 1, cours 1 ; prétraitement, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h et 24 h après l'administration de l'inhibiteur de WEE1 AZD
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PK sera principalement descriptif
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Jour 1, cours 1 ; prétraitement, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h et 24 h après l'administration de l'inhibiteur de WEE1 AZD
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Paramètres pharmacocinétiques (PK) t1/2 de l'inhibiteur de WEE1 AZD1775
Délai: Jour 1, cours 1 ; prétraitement, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h et 24 h après l'administration de l'inhibiteur de WEE1 AZD
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PK sera principalement descriptif
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Jour 1, cours 1 ; prétraitement, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h et 24 h après l'administration de l'inhibiteur de WEE1 AZD
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Raoul Tibes, Mayo Clinic
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (RÉEL)
Achèvement primaire (RÉEL)
Achèvement de l'étude (RÉEL)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (ESTIMATION)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (RÉEL)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Processus pathologiques
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs
- Maladie
- Maladies de la moelle osseuse
- Maladies hématologiques
- Conditions précancéreuses
- Syndrome
- Syndromes myélodysplasiques
- Leucémie
- Leucémie myéloïde
- Leucémie, myéloïde, aiguë
- Préleucémie
- Leucémie myélomonocytaire chronique
- Leucémie myélomonocytaire juvénile
- Troubles myéloprolifératifs
- Maladies myélodysplasiques-myéloprolifératives
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents anti-infectieux
- Agents antiviraux
- Inhibiteurs d'enzymes
- Antimétabolites, Antinéoplasique
- Antimétabolites
- Agents antinéoplasiques
- Agents immunosuppresseurs
- Facteurs immunologiques
- Cytarabine
- Adavosertib
Autres numéros d'identification d'étude
- MC1488 (AUTRE: Mayo Clinic in Arizona)
- P30CA015083 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
- NCI-2015-02136 (ENREGISTREMENT: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .