WEE1-hemmer AZD1775 med eller uten cytarabin ved behandling av pasienter med avansert akutt myeloid leukemi eller myelodysplastisk syndrom

Inklusjonskriterier:

• Pasientpopulasjon (histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose):

  • Ubehandlede eldre (> 60 år) AML hvis de er i den cytogenetiske gruppen med middels og lav risiko og ikke er kandidater (som bedømt av behandlende lege [MD]) for eller villige til å gjennomgå standard induksjonsterapi (dvs. eldre ugunstig cytogenetisk AML) eller enhver ubehandlet AML-alder > 65 år

    • Merk: Tidligere behandling med et hypometylerende middel (HMA) for diagnose av MDS er tillatt
  • Tilbakefallende eller refraktær AML (>= 18 år)

  • Enhver MDS (>= 18 år) som har sviktet eller vært intolerant overfor tidligere behandling med hypometylerende middel (HMA)

    • Svikt er definert som enhver sykdomsprogresjon under HMA, tilbakefall etter HMA-behandling eller ingen respons etter 4 sykluser med 5-Azacitidin eller decitabin

    • Pasienter med isolert 5q-/5q-syndrom må ha mislyktes, ikke tolerert eller lenalidomid i tillegg til å ha mislyktes eller vært intolerante overfor HMA-behandling

      • Merk: Pasienter med kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) og MDS/myeloproliferative neoplasmer (MPN) overlapper er tillatt hvis de oppfyller andre kvalifikasjonskriterier for studien
      • Merk: for alle pasientgrupper er terapi som en del av en plan som en bro til transplantasjon tillatt
• Totalt bilirubin =< 1,5 mg/dL (unntatt Gilberts syndrom eller kjent hemolyse eller leukemiinfiltrasjon)
• Aspartataminotransferase (AST)(serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT)(serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x øvre normalgrense (ULN) eller < 5 x ULN hvis organinvolvering
• Alkalisk fosfatase < 5 x ULN
• Serumkreatinin =< 2 x ULN eller 24 timers kreatinin (Cr) clearance > 30 ml/min.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0, 1 eller 2
• Evne til å gi informert skriftlig samtykke og være i stand til å overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav
• Villig til å gå tilbake til innskrivende institusjon for oppfølging (i løpet av den aktive overvåkingsfasen av studien)
• Villig til å gi blod- og benmargsaspiratprøver for korrelative forskningsformål
• Negativ serumgraviditetstest utført =< 7 dager før registrering, kun for kvinner i fertil alder
• Menn og kvinner må være villige til å bruke passende prevensjon gjennom hele studien og i 6 måneder etter
• Mannlige pasienter som er seksuelt aktive med en kvinnelig partner i fertil alder må enten steriliseres kirurgisk eller godta å bruke barriereprevensjon (dvs. kondomer) så lenge studiedeltakelsen varer, og i 90 dager etter den siste dosen av studiemedikamentet; opphør av prevensjon etter dette punktet bør diskuteres med ansvarlig lege
• Pasienter som har gjennomgått stamcelletransplantasjon (SCT), autolog eller allogen, er kvalifisert forutsatt at de er > 60 dager fra stamcelleinfusjon, har graft-versus-host-sykdom (GVHD) =< grad 1 og ikke har immunsuppressive midler for > 28 dager ved registrering

Ekskluderingskriterier:

• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, aktiv ukontrollert infeksjon, kjent positiv for aktiv smittsom hepatitt, type A, B eller C (tidligere infeksjon tillatt), eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav; Merk: pågående infeksjon kontrollert av antibiotika/soppdrepende/antivirale medisiner er tillatt

• Enhver av følgende tidligere terapier:

  • Cytotoksisk kjemoterapi =<14 dager før registrering
  • Immunterapi =< 14 dager før registrering
  • Biologisk terapi (dvs. antistoffbehandlinger) =< 14 dager før registrering
  • Strålebehandling =<14 dager før registrering

  • Målrettede terapier (dvs. kinasehemmere, =< 7 dager eller 5 halveringstid, avhengig av hva som er kortest)

    • For steroider eller andre ikke-cytotoksiske midler gitt for kontroll av blasttall, må pasienten være fri i > 24 timer (timer) før behandlingen starter; MERK: Hydroksyurea (HU) er tillatt for kontroll av blasttelling gjennom hele studien

  • Mottak av ethvert annet undersøkelsesmiddel som kan anses som en behandling for primær neoplasma =< 14 dager før registrering
• Aktiv ukontrollert sentralnervesystem (CNS) leukemi; MERK: positiv (cyto)patologi er tillatt og pasienten kan motta intratekal kjemoterapi
• Immunkompromitterte pasienter og pasienter kjent for å være positive med humant immunsviktvirus (HIV) og som for tiden mottar antiretroviral behandling; MERK: Pasienter som er kjent for å være HIV-positive, men uten klinisk bevis på en immunkompromittert tilstand, er kvalifisert for denne studien
• Eventuell tidligere behandling med AZD1775 eller allergiske reaksjoner på hjelpestoffer av AZD1775
• Akutt promyelocytisk leukemi (APL, M3) med mindre mislykkede regimer som inkluderte tretinoin, arsentrioksid, antracykliner og cytarabin og for tiden IKKE kandidater for stamcelletransplantasjon
• Større operasjon =< 28 dager før registrering

• Klinisk signifikant hjertesykdom, inkludert følgende:

  • Aktiv alvorlig angina pectoris innen 3 måneder før registrering
  • Akutt hjerteinfarkt innen 3 måneder før registrering

  • New York Heart Association klassifisering IV kardiovaskulær sykdom eller symptomatisk klasse III sykdom

    • Merk: Pasienter med noen av de ovennevnte kan tillates etter diskusjon mellom etterforskerne inkludert hovedetterforskeren

• Noen av følgende:

  • Gravide kvinner
  • Sykepleie kvinner
  • Menn eller kvinner i fertil alder som ikke er villige til å bruke adekvat prevensjon

• Personen har hatt reseptbelagte eller reseptfrie legemidler eller andre produkter kjent for å være sensitive cytokrom P450 familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) substrater eller CYP3A4 substrater med en smal terapeutisk indeks, eller å være moderate til sterke hemmere/induktorer av CYP3A4 som ikke kan seponeres to uker før (alternativt 5 halveringstider hvis T1/2 er kjent) før dag 1 av doseringen og holdes tilbake gjennom hele studien inntil 2 uker etter siste dose av studiemedikamentet

  • MERK: Samtidig administrering av aprepitant eller fosaprepitant under denne studien er forbudt
  • Merk: Individuelle legemidler som utøver CYP-interaksjoner kan fortsettes fra sak til sak hvis det føles nødvendig for pasientbehandling, etter diskusjoner og skjønn fra behandlende lege
  • Den foretrukne azol-soppmedisinen er flukonazol (alternativt posakonazol) som kan gis under behandling med AZD1775 etter den behandlende legens skjønn, men med dosereduksjoner på AZD1775 med 25-75 % (dvs. fra AZD1775 20150mg eller 10150mg)

• Pasienter bruker kanskje ikke en hemmer av brystkreftresistensprotein (BCRP)

  • MERK: AZD1775 er en hemmer av brystkreftresistensprotein (BCRP); bruk av statiner inkludert atorvastatin som er substrater for BCRP er derfor forbudt og pasienter bør gå videre til ikke-BCRP-alternativer
• Ikke villig til å unngå grapefrukt, grapefruktjuice, grapefrukthybrider, Sevilla-appelsiner, pummeloer og eksotiske sitrusfrukter fra 7 dager før dosen med studiemedisin og under hele studien; OBS: appelsinjuice er tillatt
• Korrigert QT-intervall (QTc) > 470 msek (som beregnet i henhold til institusjonelle standarder) ved studiestart eller medfødt lang QT-syndrom