WEE1-hæmmer AZD1775 med eller uden Cytarabin til behandling af patienter med avanceret akut myeloid leukæmi eller myelodysplastisk syndrom

Inklusionskriterier:

• Patientpopulation (histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose):

  • Ubehandlede ældre (> 60 år) AML, hvis de er i den cytogenetiske gruppe med mellem- og lavrisikorisiko og ikke kandidater (som vurderet af behandlende læge [MD]) til eller villige til at gennemgå standard induktionsterapi (dvs. ældre ugunstig cytogenetisk AML) eller enhver ubehandlet AML-alder > 65 år

    • Bemærk: Tidligere behandling med et hypomethylerende middel (HMA) til diagnosticering af MDS er tilladt
  • Tilbagefaldende eller refraktær AML (>= 18 år)

  • Enhver MDS (>= 18 år), der har svigtet eller været intolerant over for tidligere hypomethyleringsmiddel (HMA) behandling

    • Svigt defineres som enhver sygdomsprogression under HMA, tilbagefald efter HMA-behandling eller ingen respons efter 4 cyklusser med 5-Azacitidin eller decitabin

    • Patienter med isoleret 5q-/5q- syndrom skal have svigtet, ikke tolereret eller lenalidomid ud over at have svigtet eller været intolerante over for HMA-behandling

      • Bemærk: Patienter med kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML) og MDS/myeloproliferative neoplasmer (MPN) overlapning er tilladt, hvis de opfylder andre kriterier for berettigelse af undersøgelsen
      • Bemærk: For alle patientgrupper er terapi som en del af en plan som bro til transplantation tilladt
• Total bilirubin =< 1,5 mg/dL (undtagen Gilberts syndrom eller kendt hæmolyse eller leukæmi-infiltration)
• Aspartataminotransferase (AST)(serumglutamin-oxaleddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT)(serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller < 5 x ULN hvis organinvolvering
• Alkalisk fosfatase < 5 x ULN
• Serumkreatinin =< 2 x ULN eller 24 timers kreatinin (Cr) clearance > 30 ml/min.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0, 1 eller 2
• Evne til at give informeret skriftligt samtykke og være i stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav
• Villig til at vende tilbage til den indskrivende institution for opfølgning (under den aktive overvågningsfase af undersøgelsen)
• Villig til at levere blod- og knoglemarvsaspiratprøver til korrelative forskningsformål
• Negativ serumgraviditetstest udført =< 7 dage før registrering, kun for kvinder i den fødedygtige alder
• Mænd og kvinder skal være villige til at bruge passende prævention under hele undersøgelsen og i 6 måneder efter
• Mandlige patienter, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal enten steriliseres kirurgisk eller acceptere at bruge barriereprævention (dvs. kondomer) i hele undersøgelsesdeltagelsens varighed og i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet; ophør af prævention efter dette punkt bør drøftes med en ansvarlig læge
• Patienter, der har gennemgået stamcelletransplantation (SCT), autolog eller allogen, er berettigede, forudsat at de er > 60 dage fra stamcelleinfusion, har graft-versus-host-sygdom (GVHD) =< grad 1 og ikke har immunsuppressive midler til > 28 dage ved tilmelding

Ekskluderingskriterier:

• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, aktiv ukontrolleret infektion, kendt positiv for aktiv infektiøs hepatitis, type A, B eller C (tidligere infektion tilladt), eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav; Bemærk: igangværende infektion kontrolleret med antibiotika/svampemidler/antiviral medicin er tilladt

• Enhver af følgende tidligere behandlinger:

  • Cytotoksisk kemoterapi =<14 dage før registrering
  • Immunterapi =< 14 dage før registrering
  • Biologisk terapi (dvs. antistofterapier) =< 14 dage før registrering
  • Strålebehandling =<14 dage før registrering

  • Målrettede terapier (dvs. kinasehæmmere, =< 7 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest)

    • For steroider eller andre ikke-cytotoksiske midler givet til kontrol af blasttælling, skal patienten have fri i > 24 timer (timer), før behandlingen påbegyndes; BEMÆRK: Hydroxyurea (HU) er tilladt til kontrol af blasttælling under hele undersøgelsen

  • Modtagelse af ethvert andet forsøgsmiddel, der vil blive betragtet som en behandling for den primære neoplasma =< 14 dage før registrering
• Aktiv ukontrolleret leukæmi i centralnervesystemet (CNS); BEMÆRK: positiv (cyto)patologi er tilladt, og patienten kan modtage intratekal kemoterapi
• Immunkompromitterede patienter og patienter, der vides at være positive med human immundefektvirus (HIV), og som i øjeblikket modtager antiretroviral behandling; BEMÆRK: patienter, der vides at være hiv-positive, men uden kliniske beviser for en immunkompromitteret tilstand, er kvalificerede til dette forsøg
• Enhver tidligere behandling med AZD1775 eller allergiske reaktioner på hjælpestoffer af AZD1775
• Akut promyelocytisk leukæmi (APL, M3) medmindre mislykkede kure, der inkluderede tretinoin, arsentrioxid, antracykliner og cytarabin og i øjeblikket IKKE er kandidater til stamcelletransplantation
• Større operation =< 28 dage før registrering

• Klinisk signifikant hjertesygdom, herunder følgende:

  • Aktiv svær angina pectoris inden for 3 måneder før registrering
  • Akut myokardieinfarkt inden for 3 måneder før registrering

  • New York Heart Association klassifikation IV kardiovaskulær sygdom eller symptomatisk klasse III sygdom

    • Bemærk: Patienter med nogen af ​​ovenstående kan tillades efter drøftelse blandt investigatorerne, herunder hovedinvestigatoren

• Enhver af følgende:

  • Gravid kvinde
  • Sygeplejerske kvinder
  • Mænd eller kvinder i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at anvende passende prævention

• Forsøgspersonen har haft receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin eller andre produkter, der vides at være følsomme cytokrom P450 familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) substrater eller CYP3A4 substrater med et smalt terapeutisk indeks eller for at være moderate til stærke hæmmere/inducere af CYP3A4 som ikke kan seponeres to uger før (alternativt 5 halveringstider, hvis T1/2 er kendt) før dag 1 af dosering og tilbageholdes under hele undersøgelsen indtil 2 uger efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet

  • BEMÆRK: Samtidig administration af aprepitant eller fosaprepitant under denne undersøgelse er forbudt
  • Bemærk: individuelle lægemidler, der udøver CYP-interaktioner, kan fortsættes fra sag til sag, hvis det føles væsentligt for patientbehandlingen, efter drøftelser og skøn fra den behandlende læge
  • Den foretrukne azol-svampemedicin er fluconazol (alternativt posaconazol), som kan gives under behandling med AZD1775 efter den behandlende læges skøn, dog med dosisreduktioner på AZD1775 med 25-75% (dvs. fra AZD1775 2050mg til 10150mg eller 10150mg)

• Patienter er muligvis ikke på en hæmmer af brystkræftresistensprotein (BCRP)

  • BEMÆRK: AZD1775 er en hæmmer af brystkræftresistensprotein (BCRP); brugen af ​​statiner inklusive atorvastatin, som er substrater for BCRP, er derfor forbudt, og patienter bør flyttes til ikke-BCRP-alternativer
• Ikke villig til at undgå grapefrugt, grapefrugtjuice, grapefrugthybrider, Sevilla-appelsiner, pummeloer og eksotiske citrusfrugter fra 7 dage før dosis af undersøgelsesmedicin og under hele undersøgelsen; OBS: appelsinjuice er tilladt
• Korrigeret QT-interval (QTc) > 470 msek (som beregnet efter institutionelle standarder) ved studiestart eller medfødt langt QT-syndrom