WEE1-remmer AZD1775 met of zonder cytarabine bij de behandeling van patiënten met geavanceerde acute myeloïde leukemie of myelodysplastisch syndroom

Inclusiecriteria:

• Patiëntenpopulatie (histologisch of cytologisch bevestigde diagnose):

  • Onbehandelde ouderen (> 60 jaar) AML indien in de cytogenetische groep met gemiddeld en laag risico en geen kandidaten (zoals beoordeeld door behandelend arts [MD]) voor of bereid zijn om standaard inductietherapie te ondergaan (d.w.z. ouderen ongunstige cytogenetische AML) of elke onbehandelde AML leeftijd > 65 jaar

    • Let op: eerdere therapie met een hypomethyleringsmiddel (HMA) voor een diagnose van MDS is toegestaan
  • Recidiverende of refractaire AML (>= 18 jaar)

  • Elke MDS (>= 18 jaar) die heeft gefaald of intolerant is geweest voor eerdere behandeling met hypomethyleringsmiddel (HMA)

    • Falen wordt gedefinieerd als elke ziekteprogressie tijdens HMA, terugval na HMA-behandeling of geen respons na 4 cycli van 5-Azacitidine of decitabine

    • Patiënten met geïsoleerd 5q-/5q-syndroom moeten gefaald hebben, lenalidomide niet getolereerd hebben, naast gefaald of intolerant zijn geweest voor HMA-behandeling

      • Opmerking: patiënten met chronische myelomonocytaire leukemie (CMML) en overlap van MDS/myeloproliferatieve neoplasmata (MPN) zijn toegestaan ​​als ze aan andere geschiktheidscriteria voldoen
      • Let op: voor alle patiëntengroepen is therapie als onderdeel van een plan als overbrugging naar transplantatie toegestaan
• Totaal bilirubine =< 1,5 mg/dL (behalve het syndroom van Gilbert of bekende hemolyse of leukemische infiltratie)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x bovengrens normaal (ULN) of < 5 x ULN als orgaanbetrokkenheid
• Alkalische fosfatase < 5 x ULN
• Serumcreatinine =< 2 x ULN of 24-uurs creatinineklaring (Cr) > 30 ml/min
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) 0, 1 of 2
• Mogelijkheid om geïnformeerde schriftelijke toestemming te geven en in staat te zijn zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten
• Bereid om terug te keren naar de inschrijvende instelling voor follow-up (tijdens de actieve monitoringfase van het onderzoek)
• Bereid om aspiratiemonsters van bloed en beenmerg te verstrekken voor correlatieve onderzoeksdoeleinden
• Negatieve serumzwangerschapstest gedaan =< 7 dagen voorafgaand aan registratie, alleen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd
• Mannen en vrouwen moeten bereid zijn geschikte anticonceptie te gebruiken gedurende de hele studie en gedurende 6 maanden daarna
• Mannelijke patiënten die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten óf chirurgisch worden gesteriliseerd óf ermee instemmen barrière-anticonceptie (dwz condooms) te gebruiken voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; stopzetting van anticonceptie na dit punt moet worden besproken met een verantwoordelijke arts
• Patiënten die een stamceltransplantatie (SCT) hebben ondergaan, autoloog of allogeen, komen in aanmerking op voorwaarde dat ze > 60 dagen verwijderd zijn van stamcelinfusie, graft-versus-hostziekte (GVHD) =< graad 1 hebben en geen immunosuppressieve middelen hebben voor > 28 dagen op het moment van registratie

Uitsluitingscriteria:

• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, actieve ongecontroleerde infectie, bekend positief voor actieve infectieuze hepatitis, type A, B of C (infectie in het verleden toegestaan), of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken; Let op: aanhoudende infectie onder controle met antibiotica/antischimmel/antivirale medicatie is toegestaan

• Een van de volgende eerdere therapieën:

  • Cytotoxische chemotherapie =<14 dagen voorafgaand aan registratie
  • Immunotherapie =< 14 dagen voor aanmelding
  • Biologische therapie (d.w.z. antilichaamtherapieën) =< 14 dagen voorafgaand aan registratie
  • Bestraling =<14 dagen voor aanmelding

  • Gerichte therapieën (d.w.z. kinaseremmers, =< 7 dagen of 5 halfwaardetijden welke korter is)

    • Voor steroïden of andere niet-cytotoxische middelen die worden gegeven om het aantal blasten onder controle te houden, moet de patiënt > 24 uur (uur) vrij zijn voordat met de therapie wordt begonnen; OPMERKING: hydroxyurea (HU) is toegestaan ​​voor controle van het aantal blasten tijdens het onderzoek

  • Ontvangen van een ander onderzoeksgeneesmiddel dat zou worden beschouwd als een behandeling voor het primaire neoplasma =< 14 dagen voorafgaand aan de registratie
• Actieve ongecontroleerde leukemie van het centrale zenuwstelsel (CZS); OPMERKING: positieve (cyto)pathologie is toegestaan ​​en patiënt kan intrathecale chemotherapie krijgen
• Immuungecompromitteerde patiënten en patiënten waarvan bekend is dat ze positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) en die momenteel antiretrovirale therapie krijgen; OPMERKING: patiënten waarvan bekend is dat ze hiv-positief zijn, maar zonder klinisch bewijs van een immuungecompromitteerde toestand, komen in aanmerking voor deze studie
• Elke eerdere behandeling met AZD1775 of allergische reacties op hulpstoffen van AZD1775
• Acute promyelocytische leukemie (APL, M3) tenzij mislukte regimes die tretinoïne, arseentrioxide, anthracyclines en cytarabine omvatten en momenteel GEEN kandidaten voor stamceltransplantatie
• Grote operatie =< 28 dagen voor aanmelding

• Klinisch significante hartaandoeningen, waaronder de volgende:

  • Actieve ernstige angina pectoris binnen 3 maanden voorafgaand aan registratie
  • Acuut myocardinfarct binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving

  • New York Heart Association classificatie IV cardiovasculaire ziekte of symptomatische klasse III ziekte

    • Opmerking: patiënten met een van de bovenstaande symptomen kunnen worden toegelaten na overleg tussen de onderzoekers, waaronder de hoofdonderzoeker

• Een van de volgende:

  • Zwangere vrouw
  • Verpleegkundigen
  • Mannen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen adequate anticonceptie willen gebruiken

• Proefpersoon heeft geneesmiddelen op recept of zonder recept of andere producten gehad waarvan bekend is dat ze gevoelig zijn voor cytochroom P450 familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (CYP3A4)-substraten of CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte, of als matige tot sterke remmers/inductoren van CYP3A4 die twee weken vóór (of 5 halfwaardetijden als T1/2 bekend is) vóór dag 1 van de dosering niet kan worden stopgezet en gedurende het hele onderzoek kan worden stopgezet tot 2 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel

  • OPMERKING: gelijktijdige toediening van aprepitant of fosaprepitant tijdens dit onderzoek is verboden
  • Opmerking: individuele geneesmiddelen die CYP-interacties uitoefenen, kunnen van geval tot geval worden voortgezet als dit essentieel wordt geacht voor de behandeling van de patiënt, na overleg en discretie van de behandelend arts
  • Het azol-antischimmelmedicijn dat de voorkeur heeft, is fluconazol (of posaconazol), dat tijdens de behandeling met AZD1775 kan worden gegeven naar goeddunken van de behandelend arts, echter met dosisverlagingen van AZD1775 met 25-75% (d.w.z. van AZD1775 200 mg naar 150 of 100 mg).

• Patiënten gebruiken mogelijk geen remmer van borstkankerresistentie-eiwit (BCRP)

  • OPMERKING: AZD1775 is een remmer van borstkankerresistentie-eiwit (BCRP); het gebruik van statines, waaronder atorvastatine, die substraten zijn voor BCRP, is daarom verboden en patiënten moeten worden overgezet op niet-BCRP-alternatieven
• Niet bereid om grapefruit, grapefruitsap, grapefruithybriden, Sevilla-sinaasappelen, pummelo's en exotische citrusvruchten te vermijden vanaf 7 dagen voorafgaand aan de dosis studiemedicatie en gedurende de hele studie; LET OP: sinaasappelsap is toegestaan
• Gecorrigeerd QT-interval (QTc) > 470 msec (zoals berekend volgens de standaarden van de instelling) bij aanvang van het onderzoek of congenitaal lang QT-syndroom