Inhibidor de WEE1 AZD1775 con o sin citarabina en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda avanzada o síndrome mielodisplásico

Criterios de inclusión:

• Población de pacientes (diagnóstico histológico o citológico confirmado):

  • Ancianos no tratados (> 60 años) AML si se encuentra en el grupo citogenético de riesgo intermedio y alto y no son candidatos (según lo juzgado por el médico tratante [MD]) para someterse a una terapia de inducción estándar o están dispuestos a hacerlo (es decir, edad avanzada LMA citogenética desfavorable) o cualquier LMA no tratada edad > 65 años

    • Nota: se permite la terapia previa con un agente hipometilante (HMA) para un diagnóstico de MDS
  • LMA recidivante o refractaria (>= 18 años)

  • Cualquier SMD (>= 18 años) que haya fracasado o haya sido intolerante al tratamiento previo con agentes hipometilantes (HMA)

    • El fracaso se define como cualquier progresión de la enfermedad durante el tratamiento con HMA, recaída después del tratamiento con HMA o ausencia de respuesta después de 4 ciclos de 5-azacitidina o decitabina.

    • Los pacientes con síndrome 5q-/5q- aislado deben haber fracasado o no tolerado lenalidomida además de haber fracasado o haber sido intolerantes al tratamiento con HMA

      • Nota: se permite la superposición de pacientes con leucemia mielomonocítica crónica (CMML) y MDS/neoplasias mieloproliferativas (MPN) si cumplen con otros criterios de elegibilidad del estudio
      • Nota: para todos los grupos de pacientes, se permite la terapia como parte de un plan como puente al trasplante.
• Bilirrubina total =< 1,5 mg/dl (excepto síndrome de Gilbert o hemólisis conocida o infiltración leucémica)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 x límite superior normal (ULN) o < 5 x ULN si hay afectación de órganos
• Fosfatasa alcalina < 5 x LSN
• Creatinina sérica = < 2 x ULN o aclaramiento de creatinina (Cr) de 24 horas > 30 ml/min
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0, 1 o 2
• Capacidad para proporcionar un consentimiento informado por escrito y ser capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
• Dispuesto a regresar a la institución de inscripción para el seguimiento (durante la fase de monitoreo activo del estudio)
• Dispuesto a proporcionar muestras de aspirado de sangre y médula ósea para fines de investigación correlativos
• Prueba de embarazo en suero negativa realizada = < 7 días antes del registro, solo para mujeres en edad fértil
• Los hombres y las mujeres deben estar dispuestos a usar métodos anticonceptivos adecuados durante todo el estudio y durante los 6 meses posteriores.
• Los pacientes masculinos que son sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben esterilizarse quirúrgicamente o aceptar usar un método anticonceptivo de barrera (es decir, condones) durante la participación en el estudio y durante los 90 días posteriores a la dosis final del fármaco del estudio; el cese del control de la natalidad después de este punto debe discutirse con un médico responsable
• Los pacientes que se han sometido a un trasplante de células madre (SCT), autólogo o alogénico, son elegibles siempre que tengan > 60 días desde la infusión de células madre, tengan enfermedad de injerto contra huésped (EICH) = < grado 1 y no reciban agentes inmunosupresores durante > 28 días al momento del registro

Criterio de exclusión:

• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección activa no controlada, positivo conocido para hepatitis infecciosa activa, tipo A, B o C (se permite infección pasada), o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio; Nota: se permiten infecciones en curso controladas con antibióticos/antimicóticos/medicamentos antivirales

• Cualquiera de las siguientes terapias previas:

  • Quimioterapia citotóxica = <14 días antes del registro
  • Inmunoterapia =< 14 días antes del registro
  • Terapia biológica (es decir, terapias con anticuerpos) =< 14 días antes del registro
  • Radioterapia = <14 días antes del registro

  • Terapias dirigidas (es decir, inhibidores de la quinasa, = < 7 días o 5 semividas, lo que sea más corto)

    • Para los esteroides u otros no citotóxicos administrados para el control del recuento de blastos, el paciente debe estar inactivo durante > 24 horas (hrs) antes de comenzar la terapia; NOTA: se permite la hidroxiurea (HU) para el control del recuento de blastos durante todo el estudio

  • Recibir cualquier otro agente en investigación que se consideraría como un tratamiento para la neoplasia primaria = < 14 días antes del registro
• leucemia activa no controlada del sistema nervioso central (SNC); NOTA: se permite la (cito)patología positiva y el paciente puede recibir quimioterapia intratecal
• Pacientes inmunocomprometidos y pacientes que se sabe que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y que actualmente reciben terapia antirretroviral; NOTA: los pacientes que se sabe que son VIH positivos, pero sin evidencia clínica de un estado inmunocomprometido, son elegibles para este ensayo
• Cualquier tratamiento previo con AZD1775 o reacciones alérgicas a excipientes de AZD1775
• Leucemia promielocítica aguda (APL, M3) a menos que fracasaran los regímenes que incluían tretinoína, trióxido de arsénico, antraciclinas y citarabina y actualmente NO son candidatos para trasplante de células madre
• Cirugía mayor =< 28 días antes de la inscripción

• Enfermedad cardiaca clínicamente significativa, incluyendo las siguientes:

  • Angina de pecho severa activa dentro de los 3 meses anteriores al registro
  • Infarto agudo de miocardio en los 3 meses anteriores al registro

  • Enfermedad cardiovascular de la clasificación IV de la New York Heart Association o enfermedad sintomática de clase III

    • Nota: se pueden permitir pacientes con cualquiera de los anteriores después de una discusión entre los investigadores, incluido el investigador principal.

• Cualquiera de los siguientes:

  • Mujeres embarazadas
  • Mujeres en lactancia
  • Hombres o mujeres en edad fértil que no están dispuestos a emplear métodos anticonceptivos adecuados

• El sujeto ha tomado medicamentos recetados o de venta libre u otros productos que se sabe que son sensibles a los sustratos del polipéptido 4 (CYP3A4) de la familia 3, subfamilia A del citocromo P450 o sustratos del CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho, o que son inhibidores/inductores de moderados a fuertes del CYP3A4 que no se puede suspender dos semanas antes (alternativamente, 5 vidas medias si se conoce T1/2) antes del día 1 de la dosificación y retener durante todo el estudio hasta 2 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio

  • NOTA: está prohibida la administración conjunta de aprepitant o fosaprepitant durante este estudio
  • Nota: los medicamentos individuales que ejercen interacciones CYP pueden continuarse caso por caso si se consideran esenciales para el manejo del paciente, después de las discusiones y la discreción del médico tratante.
  • El medicamento antifúngico azólico preferido es fluconazol (alternativamente, posaconazol), que se puede administrar durante el tratamiento con AZD1775 a discreción del médico tratante, sin embargo, con reducciones de dosis de AZD1775 en un 25-75 % (es decir, de AZD1775 200 mg a 150 o 100 mg)

• Es posible que los pacientes no estén tomando un inhibidor de la proteína resistente al cáncer de mama (BCRP)

  • NOTA: AZD1775 es un inhibidor de la proteína resistente al cáncer de mama (BCRP); por lo tanto, el uso de estatinas, incluida la atorvastatina, que son sustratos de BCRP, está prohibido y los pacientes deben pasar a alternativas que no sean BCRP.
• No está dispuesto a evitar la toronja, los jugos de toronja, los híbridos de toronja, las naranjas de Sevilla, los pomelos y las frutas cítricas exóticas desde los 7 días anteriores a la dosis del medicamento del estudio y durante todo el estudio; NOTA: se permite el jugo de naranja
• Intervalo QT corregido (QTc) > 470 ms (según los estándares institucionales calculados) al ingreso al estudio o síndrome de QT largo congénito