進行性急性骨髄性白血病または骨髄異形成症候群患者の治療におけるシタラビン併用または非併用の WEE1 阻害剤 AZD1775

包含基準:

• 患者集団（組織学的または細胞学的に確認された診断）：

  • 未治療の高齢者 (> 60 歳) 中間および低リスクの細胞遺伝学的グループに属し、標準的な寛解導入療法 (すなわち、 高齢の好ましくない細胞遺伝学的 AML) または未治療の AML 年齢 > 65 歳

    • 注：MDSの診断のための低メチル化剤（HMA）による以前の治療は許可されています
  • 再発または難治性のAML（>= 18歳）

  • -以前の低メチル化剤（HMA）治療に失敗した、または不耐性であったMDS（> = 18歳）

    • 失敗は、HMA 治療中の疾患の進行、HMA 治療後の再発、または 5-アザシチジンまたはデシタビンの 4 サイクル後の無反応と定義されます。

    • 孤立した 5q-/5q- 症候群の患者は、HMA 治療に失敗した、または耐えられなかったことに加えて、失敗した、耐えられない、またはレナリドマイドでなければなりません

      • 注: 慢性骨髄単球性白血病 (CMML) と MDS/骨髄増殖性腫瘍 (MPN) の重複患者は、他の研究適格基準を満たしている場合に許可されます
      • 注: すべての患者グループに対して、移植への架け橋としての計画の一部としての治療は許可されています
• 総ビリルビン =< 1.5 mg/dL (ギルバート症候群または既知の溶血または白血病浸潤を除く)
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ[SGOT]）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT]）= <2.5 x上限正常（ULN）または臓器が関与する場合は<5 x ULN
• アルカリホスファターゼ < 5 x ULN
• 血清クレアチニン = < 2 x ULN または 24 時間クレアチニン (Cr) クリアランス > 30 ml/分
• -東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータス（PS）0、1または2
• 書面によるインフォームドコンセントを提供し、研究訪問スケジュールおよびその他のプロトコル要件を順守できる能力
• -フォローアップのために登録機関に戻ることをいとわない（研究の積極的なモニタリング段階中）
• -相関研究目的で血液および骨髄吸引サンプルを喜んで提供する
• -血清妊娠検査が陰性=登録の7日前までに行われた、出産の可能性のある女性のみ
• -男性と女性は、研究中および研究後6か月間、適切な避妊を進んで使用する必要があります
• 出産の可能性のある女性パートナーと性的に活発な男性患者は、外科的に不妊手術を受けるか、研究参加期間中および治験薬の最終投与後 90 日間、バリア避妊法（コンドームなど）の使用に同意する必要があります。この時点以降の避妊の中止については、責任ある医師と話し合う必要があります
• -自家または同種の幹細胞移植（SCT）を受けた患者は、幹細胞注入から> 60日であり、移植片対宿主病（GVHD）=<グレード1であり、>の免疫抑制剤を使用していない場合に適格です登録時から28日

除外基準:

• -制御されていない活動性感染症、活動性感染性肝炎、タイプA、B、またはC（過去の感染は許可されています）の陽性であることが知られているが、これらに限定されない制御されていない併発疾患、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況;注：抗生物質/抗真菌薬/抗ウイルス薬で制御された進行中の感染は許可されます

• 以下の前治療のいずれか：

  • 細胞傷害性化学療法 = 登録の 14 日前未満
  • 免疫療法 = < 登録の 14 日前
  • 生物学的療法（すなわち 抗体療法) =< 登録の 14 日前
  • -放射線療法=登録の14日前未満

  • 標的療法（すなわち キナーゼ阻害剤、= < 7 日または 5 半減期のいずれか短い方)

    • 芽球数をコントロールするために投与されるステロイドまたはその他の非細胞毒性薬の場合、患者は治療開始前に 24 時間以上オフにする必要があります。注: ヒドロキシ尿素 (HU) は、研究を通してブラスト カウント制御に使用できます。

  • -原発性新生物の治療と見なされる他の治験薬を受け取る= <登録の14日前
• -制御されていないアクティブな中枢神経系（CNS）白血病;注: 陽性 (細胞) 病理学は許可され、患者は髄腔内化学療法を受けることができます
• 免疫不全患者およびヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性で現在抗レトロウイルス療法を受けている患者。注: HIV 陽性であることが知られているが、免疫不全状態の臨床的証拠がない患者は、この試験に適格です。
• -AZD1775による以前の治療またはAZD1775の賦形剤に対するアレルギー反応
• 急性前骨髄球性白血病（APL、M3）トレチノイン、三酸化ヒ素、アントラサイクリン、シタラビンを含むレジメンが失敗し、現在幹細胞移植の候補ではない場合を除く
• 大手術=<登録の28日前

• 以下を含む臨床的に重大な心臓病：

  • -登録前3か月以内の活動性の重度の狭心症
  • -登録前3か月以内の急性心筋梗塞

  • ニューヨーク心臓協会分類 IV 心血管疾患または症候性クラス III 疾患

    • 注：上記のいずれかの患者は、研究責任者を含む研究者の間で協議の上、許可される場合があります

• 次のいずれか:

  • 妊娠中の女性
  • 看護婦
  • 適切な避妊法を採用したくない出産の可能性のある男性または女性

• -被験者は、シトクロムP450ファミリー3、サブファミリーA、ポリペプチド4（CYP3A4）基質またはCYP3A4基質に敏感であることが知られている処方薬または非処方薬またはその他の製品を持っていました 狭い治療指数、または中程度から強力なCYP3A4の阻害剤/誘導剤2週間前（T1 / 2がわかっている場合は5半減期）前に中止することはできません 投与の1日目、および治験薬の最終投与の2週間後まで治験全体を通して差し控える

  • 注: この研究中のアプレピタントまたはホスアプレピタントの同時投与は禁止されています
  • 注: CYP 相互作用を発揮する個々の薬物は、患者の管理に不可欠であると思われる場合は、担当医との話し合いと裁量の後、ケースバイケースで継続することができます。
  • 好ましいアゾール系抗真菌薬は、フルコナゾール (またはポサコナゾール) であり、AZD1775 による治療中に医師の裁量で投与できますが、AZD1775 の用量を 25 ～ 75% 減らします (つまり、AZD1775 200mg から 150 または 100mg に)。

• 患者は乳がん耐性タンパク質（BCRP）の阻害剤を使用していない可能性があります

  • 注: AZD1775 は、乳がん耐性タンパク質 (BCRP) の阻害剤です。したがって、BCRP の基質であるアトルバスタチンを含むスタチンの使用は禁止されており、患者は非 BCRP 代替薬に移行する必要があります。
• グレープフルーツ、グレープフルーツ ジュース、グレープフルーツ ハイブリッド、セビリア オレンジ、プメロス、エキゾチックな柑橘類を避けたくない 治験薬の投与の 7 日前から治験全体を通して。注：オレンジジュースは許可されています
• -研究登録時または先天性QT延長症候群で補正QT間隔（QTc）> 470ミリ秒（施設基準に従って計算）