Ингибитор WEE1 AZD1775 с цитарабином или без него при лечении пациентов с прогрессирующим острым миелоидным лейкозом или миелодиспластическим синдромом

Критерии включения:

• Популяция пациентов (гистологически или цитологически подтвержденный диагноз):

  • Нелеченные пожилые люди (> 60 лет) ОМЛ, если они относятся к цитогенетической группе промежуточного и низкого риска и не являются кандидатами (по оценке лечащего врача [MD]) на стандартную индукционную терапию или желают пройти ее (т. пожилой неблагоприятный цитогенетический ОМЛ) или любой нелеченый ОМЛ в возрасте > 65 лет

    • Примечание: допускается предыдущая терапия гипометилирующим агентом (ГМА) для диагностики МДС.
  • Рецидивирующий или рефрактерный ОМЛ (>= 18 лет)

  • Любой МДС (>= 18 лет) с неэффективностью или непереносимостью предшествующего лечения гипометилирующим агентом (ГМА)

    • Неудача определяется как любое прогрессирование заболевания во время лечения HMA, рецидив после лечения HMA или отсутствие ответа после 4 циклов 5-азацитидина или децитабина.

    • Пациенты с изолированным 5q-/5q-синдромом должны были иметь неэффективность, непереносимость или леналидомид в дополнение к неэффективности или непереносимости лечения НМА.

      • Примечание: пациенты с хроническим миеломоноцитарным лейкозом (ХММЛ) и перекрытием МДС/миелопролиферативных новообразований (МПН) допускаются, если они соответствуют другим критериям включения в исследование.
      • Примечание: для всех групп пациентов разрешена терапия в рамках плана в качестве моста к трансплантации.
• Общий билирубин = < 1,5 мг/дл (за исключением синдрома Жильбера или известного гемолиза или лейкемической инфильтрации)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x верхняя граница нормы (ULN) или < 5 x ULN при поражении органов
• Щелочная фосфатаза < 5 x ULN
• Креатинин сыворотки = < 2 x ULN или 24-часовой клиренс креатинина (Cr) > 30 мл/мин.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0, 1 или 2
• Способность предоставить информированное письменное согласие и быть в состоянии придерживаться графика визитов в рамках исследования и других требований протокола
• Готовы вернуться в регистрирующее учреждение для последующего наблюдения (во время фазы активного мониторинга исследования)
• Готовы предоставить образцы аспирата крови и костного мозга для соответствующих исследовательских целей.
• Отрицательный сывороточный тест на беременность, проведенный =< 7 дней до регистрации, только для женщин детородного возраста
• Мужчины и женщины должны быть готовы использовать соответствующие методы контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 6 месяцев после него.
• Пациенты мужского пола, ведущие половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны быть либо хирургически стерилизованы, либо дать согласие на использование барьерной контрацепции (т.е. презервативов) на время участия в исследовании и в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата; прекращение противозачаточных средств после этого момента следует обсудить с ответственным врачом
• Пациенты, перенесшие трансплантацию стволовых клеток (ТСК), аутологичную или аллогенную, имеют право на участие, при условии, что они находятся > 60 дней после инфузии стволовых клеток, имеют болезнь «трансплантат против хозяина» (РТПХ) = < степени 1 и не принимают иммунодепрессанты в течение > 28 дней на момент регистрации

Критерий исключения:

• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, активную неконтролируемую инфекцию, заведомо положительный результат на активный инфекционный гепатит типа A, B или C (перенесенная инфекция допускается) или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования; Примечание: текущая инфекция, контролируемая антибиотиками/противогрибковыми/противовирусными препаратами, разрешена.

• Любая из следующих предшествующих терапий:

  • Цитотоксическая химиотерапия =<14 дней до регистрации
  • Иммунотерапия =< 14 дней до регистрации
  • Биологическая терапия (т. терапии антителами) =< 14 дней до регистрации
  • Лучевая терапия =<14 дней до регистрации

  • Таргетная терапия (т. ингибиторы киназы = < 7 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче)

    • При назначении стероидов или других нецитотоксических препаратов для контроля количества бластов пациент должен быть выведен из организма в течение > 24 часов (часов) до начала терапии; ПРИМЕЧАНИЕ: гидроксимочевина (HU) разрешена для контроля количества бластов на протяжении всего исследования.

  • Получение любого другого исследуемого препарата, который будет рассматриваться как лечение первичного новообразования = < 14 дней до регистрации
• Активный неконтролируемый лейкоз центральной нервной системы (ЦНС); ПРИМЕЧАНИЕ: положительная (цито)патология допускается, и пациент может получать интратекальную химиотерапию.
• пациенты с ослабленным иммунитетом и пациенты, у которых известно, что они инфицированы вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и в настоящее время получают антиретровирусную терапию; ПРИМЕЧАНИЕ: пациенты, о которых известно, что они ВИЧ-позитивны, но без клинических признаков иммунодефицита, имеют право на участие в этом испытании.
• Любое предшествующее лечение AZD1775 или аллергические реакции на вспомогательные вещества AZD1775.
• Острый промиелоцитарный лейкоз (APL, M3), за исключением случаев неэффективности схем, включающих третиноин, триоксид мышьяка, антрациклины и цитарабин, и в настоящее время НЕ являющихся кандидатами на трансплантацию стволовых клеток
• Серьезная операция = < 28 дней до регистрации

• Клинически значимые заболевания сердца, в том числе следующие:

  • Активная тяжелая стенокардия в течение 3 месяцев до постановки на учет
  • Острый инфаркт миокарда в течение 3 мес до постановки на учет

  • Сердечно-сосудистое заболевание IV классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или симптоматическое заболевание класса III

    • Примечание: пациенты с любым из вышеперечисленных заболеваний могут быть допущены после обсуждения с исследователями, включая главного исследователя.

• Любое из следующего:

  • Беременные женщины
  • Кормящие женщины
  • Мужчины или женщины детородного возраста, которые не желают использовать адекватную контрацепцию

• Субъект принимал лекарства, отпускаемые по рецепту или без рецепта, или другие продукты, которые, как известно, являются чувствительными субстратами цитохрома P450 семейства 3, подсемейства A, полипептида 4 (CYP3A4) или субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом или являются умеренными или сильными ингибиторами/индукторами CYP3A4. прием которого нельзя прекращать за две недели (альтернативно за 5 периодов полувыведения, если известен T1/2) до 1-го дня приема и отменять на протяжении всего исследования до истечения 2 недель после приема последней дозы исследуемого препарата.

  • ПРИМЕЧАНИЕ: одновременный прием апрепитанта или фосапрепитанта во время этого исследования запрещен.
  • Примечание: отдельные препараты, взаимодействующие с CYP, могут быть продолжены в каждом конкретном случае, если это необходимо для лечения пациента, после обсуждения и по усмотрению лечащего врача.
  • Предпочтительным азольным противогрибковым препаратом является флуконазол (в качестве альтернативы посаконазол), который можно назначать во время лечения AZD1775 по усмотрению лечащего врача, однако с уменьшением дозы AZD1775 на 25-75% (т.е. с AZD1775 200 мг до 150 или 100 мг).

• Пациенты могут не принимать ингибитор белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

  • ПРИМЕЧАНИЕ: AZD1775 является ингибитором белка резистентности рака молочной железы (BCRP); поэтому использование статинов, включая аторвастатин, которые являются субстратами для BCRP, запрещено, и пациентов следует переводить на альтернативные препараты, не относящиеся к BCRP.
• Нежелание избегать употребления грейпфрутов, грейпфрутовых соков, гибридов грейпфрутов, севильских апельсинов, помело и экзотических цитрусовых за 7 дней до приема исследуемого препарата и в течение всего исследования; ПРИМЕЧАНИЕ: разрешен апельсиновый сок.
• Скорректированный интервал QT (QTc) > 470 мс (рассчитанный в соответствии со стандартами учреждения) при включении в исследование или врожденный синдром удлиненного интервала QT