WEE1 抑制剂 AZD1775 联合或不联合阿糖胞苷治疗晚期急性髓性白血病或骨髓增生异常综合征患者

纳入标准：

• 患者群体（组织学或细胞学确诊）：

  • 未经治疗的老年人（> 60 岁）AML，如果处于中危和低危细胞遗传学组，并且不是候选者（由主治医生 [MD] 判断）或愿意接受标准诱导治疗（即 老年不利细胞遗传学 AML）或任何年龄 > 65 岁的未经治疗的 AML

    • 注意：允许先前使用低甲基化剂 (HMA) 治疗诊断 MDS
  • 复发或难治性 AML（>= 18 岁）

  • 任何 MDS（>= 18 岁）之前的低甲基化剂 (HMA) 治疗失败或不耐受

    • 失败定义为 HMA 治疗期间任何疾病进展、HMA 治疗后复发或 4 个周期的 5-阿扎胞苷或地西他滨后无反应

    • 孤立性 5q-/5q- 综合征患者除了对 HMA 治疗失败或不耐受外，还必须对来那度胺治疗失败、不能耐受或不能耐受

      • 注意：如果符合其他研究资格标准，则允许患有慢性粒单核细胞白血病 (CMML) 和 MDS/骨髓增生性肿瘤 (MPN) 重叠的患者
      • 注意：对于所有患者群体，治疗作为计划的一部分作为移植的桥梁是允许的
• 总胆红素 =< 1.5 mg/dL（吉尔伯特综合征或已知溶血或白血病浸润除外）
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）和丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 正常上限 (ULN) 或 < 5 x ULN（如果器官受累）
• 碱性磷酸酶 < 5 x ULN
• 血清肌酐 =< 2 x ULN 或 24 小时肌酐 (Cr) 清除率 > 30 毫升/分钟
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 0、1 或 2
• 能够提供知情的书面同意并能够遵守研究访问时间表和其他协议要求
• 愿意返回招募机构进行随访（在研究的主动监测阶段）
• 愿意为相关研究提供血液和骨髓抽取样本
• 血清妊娠试验阴性 =< 注册前 7 天，仅适用于有生育能力的女性
• 男性和女性必须愿意在整个研究期间和研究结束后的 6 个月内使用适当的避孕措施
• 与有生育能力的女性伴侣有性行为的男性患者必须进行手术绝育或同意在研究参与期间和研究药物最后一次给药后的 90 天内使用屏障避孕（即避孕套）；在此之后停止节育应与负责的医生讨论
• 接受过自体或同种异体干细胞移植 (SCT) 的患者符合条件，条件是他们从干细胞输注后 > 60 天，移植物抗宿主病 (GVHD) =< 1 级并且停用免疫抑制剂 >注册后 28 天

排除标准：

• 不受控制的并发疾病，包括但不限于活动性不受控制的感染、已知活动性传染性肝炎、A 型、B 型或 C 型（允许既往感染）或会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况；注意：允许使用抗生素/抗真菌/抗病毒药物控制持续感染

• 以下任何先前疗法：

  • 细胞毒性化疗 =< 注册前 14 天
  • 免疫治疗 =< 注册前 14 天
  • 生物疗法（即 抗体疗法）=< 注册前 14 天
  • 放射治疗 =< 注册前 14 天

  • 靶向治疗（即 激酶抑制剂，=< 7 天或 5 半衰期，以较短者为准）

    • 对于为控制原始细胞计数而给予的类固醇或其他非细胞毒性药物，患者在开始治疗前必须停止 > 24 小时 (hrs)；注：在整个研究过程中，允许使用羟基脲 (HU) 进行爆炸计数控制

  • 在注册前接受任何其他被视为治疗原发性肿瘤的研究药物 =< 14 天
• 活动性不受控制的中枢神经系统 (CNS) 白血病；注意：阳性（细胞）病理学是允许的，患者可以接受鞘内化疗
• 免疫功能低下的患者和已知为人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性且目前正在接受抗逆转录病毒治疗的患者；注意：已知为 HIV 阳性但没有免疫功能低下状态的临床证据的患者有资格参加本试验
• 任何先前用 AZD1775 治疗或对 AZD1775 赋形剂的过敏反应
• 急性早幼粒细胞白血病（APL、M3），除非失败的治疗方案包括维甲酸、三氧化二砷、蒽环类药物和阿糖胞苷，目前不适合干细胞移植
• 大手术 =< 注册前 28 天

• 有临床意义的心脏病，包括：

  • 报名前3个月内有活动性严重心绞痛
  • 注册前3个月内发生急性心肌梗死

  • 纽约心脏协会 IV 级心血管疾病或有症状的 III 级疾病

    • 注意：在包括主要研究者在内的研究者之间进行讨论后，可以允许患有上述任何一项的患者

• 以下任何一项：

  • 孕妇
  • 哺乳期妇女
  • 不愿采取充分避孕措施的育龄男性或女性

• 受试者曾服用过处方药或非处方药或其他已知对细胞色素 P450 家族 3、亚家族 A、多肽 4 (CYP3A4) 底物或 CYP3A4 底物具有窄治疗指数或中度至强 CYP3A4 抑制剂/诱导剂敏感的产品不能在第 1 天给药前两周（或者 5 个半衰期，如果 T1/2 已知）停药，并且在整个研究期间停药，直到最后一次研究药物给药后 2 周

  • 注意：禁止在本研究期间联合使用阿瑞匹坦或福沙匹坦
  • 注意：如果认为对患者管理有必要，经主治医师讨论和判断后，可根据具体情况继续使用发挥 CYP 相互作用的个别药物
  • 首选的唑类抗真菌药物是氟康唑（或泊沙康唑），可根据治疗医师的判断在使用 AZD1775 治疗期间给予，但 AZD1775 的剂量减少 25-75%（即从 AZD1775 200 毫克减至 150 或 100 毫克）

• 患者可能未服用乳腺癌耐药蛋白 (BCRP) 抑制剂

  • 注：AZD1775 是乳腺癌耐药蛋白 (BCRP) 的抑制剂；因此，禁止使用作为 BCRP 底物的他汀类药物，包括阿托伐他汀，患者应转而使用非 BCRP 替代品
• 从研究药物给药前 7 天和整个研究期间不愿意避免葡萄柚、葡萄柚汁、葡萄柚杂交种、塞维利亚橙子、柚子和异域柑橘类水果；注意：橙汁是允许的
• 在进入研究或先天性长 QT 综合征时校正的 QT 间期 (QTc) > 470 毫秒（按照机构标准计算）