WEE1-hämmare AZD1775 med eller utan Cytarabin vid behandling av patienter med avancerad akut myeloid leukemi eller myelodysplastiskt syndrom

Inklusionskriterier:

• Patientpopulation (histologisk eller cytologiskt bekräftad diagnos):

  • Obehandlade äldre (> 60 år) AML om de tillhör den cytogenetiska gruppen med medel- och lågrisk och inte kandidater (enligt bedömning av behandlande läkare [MD]) för eller är villiga att genomgå standardinduktionsterapi (dvs. äldre ogynnsam cytogenetisk AML) eller någon obehandlad AML-ålder > 65 år

    • Obs: tidigare behandling med ett hypometylerande medel (HMA) för diagnos av MDS är tillåten
  • Återfallande eller refraktär AML (>= 18 år)

  • MDS (>= 18 år) som har misslyckats eller varit intolerant mot tidigare behandling med hypometylerande medel (HMA)

    • Misslyckande definieras som varje sjukdomsprogression under HMA, återfall efter HMA-behandling eller inget svar efter 4 cykler av 5-Azacitidin eller decitabin

    • Patienter med isolerat 5q-/5q-syndrom måste ha misslyckats, inte tolererats eller lenalidomid utöver att ha misslyckats eller varit intoleranta mot HMA-behandling

      • Obs: Patienter med kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) och MDS/myeloproliferativa neoplasmer (MPN) överlappning är tillåtna om de uppfyller andra kriterier för studieberättigande
      • Obs: för alla patientgrupper är terapi som en del av en plan som en bro till transplantation tillåten
• Totalt bilirubin =< 1,5 mg/dL (förutom Gilberts syndrom eller känd hemolys eller leukemiinfiltration)
• Aspartataminotransferas (AST)(serumglutaminoxaloättiksyratransaminas [SGOT]) och alaninaminotransferas (ALT)(serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x övre normalgräns (ULN) eller < 5 x ULN om organinblandning
• Alkaliskt fosfatas < 5 x ULN
• Serumkreatinin =< 2 x ULN eller 24 timmars kreatinin (Cr) clearance > 30 ml/min
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 0, 1 eller 2
• Förmåga att ge informerat skriftligt samtycke och kunna följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav
• Villig att återvända till den inskrivande institutionen för uppföljning (under den aktiva övervakningsfasen av studien)
• Villig att tillhandahålla blod- och benmärgsaspirationsprover för korrelativa forskningsändamål
• Negativt serumgraviditetstest utfört =< 7 dagar före registrering, endast för kvinnor i fertil ålder
• Män och kvinnor måste vara villiga att använda lämplig preventivmedel under hela studien och i 6 månader efter
• Manliga patienter som är sexuellt aktiva med en kvinnlig partner i fertil ålder måste antingen steriliseras kirurgiskt eller gå med på att använda barriärpreventivmedel (dvs. kondomer) under hela studiedeltagandet och i 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet; upphörande av preventivmedel efter denna punkt bör diskuteras med en ansvarig läkare
• Patienter som har genomgått stamcellstransplantation (SCT), autologa eller allogena, är kvalificerade förutsatt att de är > 60 dagar från stamcellsinfusion, har graft-versus-host-sjukdom (GVHD) =< grad 1 och är av med immunsuppressiva medel för > 28 dagar vid registreringstillfället

Exklusions kriterier:

• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsad till, aktiv okontrollerad infektion, känd positiv för aktiv infektiös hepatit, typ A, B eller C (tidigare infektion tillåten), eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven; Obs: pågående infektion kontrollerad med antibiotika/svampdödande/antivirala läkemedel är tillåtna

• Någon av följande tidigare behandlingar:

  • Cytotoxisk kemoterapi =<14 dagar före registrering
  • Immunterapi =< 14 dagar före registrering
  • Biologisk terapi (dvs. antikroppsbehandlingar) =< 14 dagar före registrering
  • Strålbehandling =<14 dagar före registrering

  • Riktade terapier (dvs. kinashämmare, =< 7 dagar eller 5 halveringstider beroende på vilket som är kortast)

    • För steroider eller andra icke-cytotoxiska medel som ges för kontroll av blasträkningen, måste patienten vara ledig i > 24 timmar (timmar) innan behandlingen påbörjas; OBS: hydroxiurea (HU) är tillåtet för kontroll av blasträkningen under hela studien

  • Får något annat prövningsmedel som skulle anses vara en behandling för den primära neoplasman =< 14 dagar före registrering
• Aktiv okontrollerad leukemi i centrala nervsystemet (CNS); OBS: positiv (cyto)patologi är tillåten och patienten kan få intratekal kemoterapi
• Immunkomprometterade patienter och patienter som är kända för att vara positiva med humant immunbristvirus (HIV) och som för närvarande får antiretroviral behandling; OBS: patienter som är kända för att vara HIV-positiva, men utan kliniska bevis på ett immunförsvagat tillstånd, är berättigade till denna prövning
• All tidigare behandling med AZD1775 eller allergiska reaktioner mot hjälpämnen av AZD1775
• Akut promyelocytisk leukemi (APL, M3) om inte misslyckade kurer som inkluderade tretinoin, arseniktrioxid, antracykliner och cytarabin och för närvarande INTE är kandidater för stamcellstransplantation
• Stor operation =< 28 dagar före registrering

• Kliniskt signifikant hjärtsjukdom, inklusive följande:

  • Aktiv svår angina pectoris inom 3 månader före registrering
  • Akut hjärtinfarkt inom 3 månader före registrering

  • New York Heart Association klassificering IV kardiovaskulär sjukdom eller symptomatisk klass III sjukdom

    • Obs! Patienter med något av ovanstående kan tillåtas efter diskussion mellan utredarna inklusive huvudutredaren

• Något av följande:

  • Gravid kvinna
  • Ammande kvinnor
  • Män eller kvinnor i fertil ålder som inte är villiga att använda adekvat preventivmedel

• Försökspersonen har haft receptbelagda eller receptfria läkemedel eller andra produkter som är kända för att vara känsliga cytokrom P450 familj 3, underfamilj A, polypeptid 4 (CYP3A4) substrat eller CYP3A4 substrat med ett smalt terapeutiskt index, eller vara måttliga till starka hämmare/inducerare av CYP3A4 som inte kan avbrytas två veckor innan (alternativt 5 halveringstider om T1/2 är känd) före dag 1 av doseringen och avbrytas under hela studien till 2 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet

  • OBS! Samtidig administrering av aprepitant eller fosaprepitant under denna studie är förbjuden
  • Obs: individuella läkemedel som utövar CYP-interaktioner kan fortsätta från fall till fall om det känns nödvändigt för patienthanteringen, efter diskussioner och bedömning av den behandlande läkaren
  • Den föredragna azolmedicinen mot svamp är flukonazol (alternativt posakonazol) som kan ges under behandling med AZD1775 enligt den behandlande läkarens gottfinnande, dock med dosreduktioner på AZD1775 med 25-75 % (dvs. från AZD1775 20150mg eller 10150mg)

• Patienter kanske inte använder en hämmare av bröstcancerresistensprotein (BCRP)

  • OBS: AZD1775 är en hämmare av bröstcancerresistensprotein (BCRP); användningen av statiner inklusive atorvastatin som är substrat för BCRP är därför förbjuden och patienter bör gå vidare till icke-BCRP-alternativ
• Inte villig att undvika grapefrukt, grapefruktjuice, grapefrukthybrider, Sevilla apelsiner, pummelos och exotiska citrusfrukter från 7 dagar före dosen av studiemedicin och under hela studien; OBS: apelsinjuice är tillåtet
• Korrigerat QT-intervall (QTc) > 470 msek (beräknat enligt institutionella standarder) vid studiestart eller medfödda långt QT-syndrom