Inibidor WEE1 AZD1775 com ou sem citarabina no tratamento de pacientes com leucemia mielóide aguda avançada ou síndrome mielodisplásica

Critério de inclusão:

• População de pacientes (diagnóstico confirmado histológica ou citologicamente):

  • Idosos não tratados (> 60 anos) AML se estiver no grupo citogenético de risco intermediário e baixo e não for candidato (conforme julgado pelo médico assistente [MD]) para ou disposto a se submeter à terapia de indução padrão (ou seja, Idosos LMA citogenética desfavorável) ou qualquer LMA não tratada idade > 65 anos

    • Nota: a terapia prévia com um agente hipometilante (HMA) para um diagnóstico de SMD é permitida
  • LMA recidivante ou refratária (>= 18 anos)

  • Qualquer SMD (>= 18 anos) que falhou ou foi intolerante ao tratamento anterior com agente hipometilante (HMA)

    • A falha é definida como qualquer progressão da doença durante o tratamento com HMA, recidiva após o tratamento com HMA ou ausência de resposta após 4 ciclos de 5-Azacitidina ou decitabina

    • Pacientes com síndrome 5q-/5q- isolada devem ter falhado, não tolerado ou lenalidomida, além de terem falhado ou serem intolerantes ao tratamento com HMA

      • Observação: pacientes com sobreposição de leucemia mielomonocítica crônica (CMML) e MDS/neoplasias mieloproliferativas (MPN) são permitidos se atenderem a outros critérios de elegibilidade do estudo
      • Nota: para todos os grupos de pacientes, a terapia como parte de um plano como ponte para o transplante é permitida
• Bilirrubina total = < 1,5 mg/dL (exceto síndrome de Gilbert ou hemólise conhecida ou infiltração leucêmica)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x limite superior normal (LSN) ou < 5 x LSN se envolvimento de órgão
• Fosfatase alcalina < 5 x LSN
• Creatinina sérica = < 2 x LSN ou depuração de creatinina (Cr) de 24 horas > 30 ml/min
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2
• Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito e ser capaz de aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo
• Disposto a retornar à instituição de inscrição para acompanhamento (durante a fase de monitoramento ativo do estudo)
• Disposto a fornecer amostras de aspirado de sangue e medula óssea para fins de pesquisa correlativa
• Teste de gravidez de soro negativo feito = < 7 dias antes do registro, apenas para mulheres com potencial para engravidar
• Homens e mulheres devem estar dispostos a usar métodos contraceptivos apropriados durante o estudo e por 6 meses após
• Pacientes do sexo masculino que são sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem ser esterilizados cirurgicamente ou concordar em usar contracepção de barreira (ou seja, preservativos) durante a participação no estudo e por 90 dias após a dose final do medicamento do estudo; a cessação do controle de natalidade após este ponto deve ser discutida com um médico responsável
• Pacientes submetidos a transplante de células-tronco (SCT), autólogo ou alogênico, são elegíveis desde que estejam > 60 dias a partir da infusão de células-tronco, tenham doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) =< grau 1 e estejam sem agentes imunossupressores para > 28 dias no momento do registro

Critério de exclusão:

• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa não controlada, positivo conhecido para hepatite infecciosa ativa, tipo A, B ou C (infecção passada permitida) ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo; Observação: infecções contínuas controladas com antibióticos/antifúngicos/antivirais são permitidas

• Qualquer uma das seguintes terapias anteriores:

  • Quimioterapia citotóxica = <14 dias antes do registro
  • Imunoterapia =< 14 dias antes do registro
  • Terapia biológica (ou seja, terapias de anticorpos) =< 14 dias antes do registro
  • Radioterapia = <14 dias antes do registro

  • Terapias direcionadas (ou seja, inibidores da quinase, =< 7 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais curto)

    • Para esteróides ou outros não citotóxicos administrados para controle da contagem de blastos, o paciente deve ficar afastado por > 24 horas (horas) antes de iniciar a terapia; NOTA: hidroxiureia (HU) é permitida para controle de contagem de blastos durante o estudo

  • Recebimento de qualquer outro agente experimental que seria considerado como tratamento para a neoplasia primária =< 14 dias antes do registro
• Leucemia ativa descontrolada do sistema nervoso central (SNC); NOTA: a (cito)patologia positiva é permitida e o paciente pode receber quimioterapia intratecal
• Pacientes imunocomprometidos e pacientes sabidamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e atualmente recebendo terapia antirretroviral; NOTA: pacientes sabidamente HIV positivos, mas sem evidência clínica de um estado imunocomprometido, são elegíveis para este ensaio
• Qualquer tratamento anterior com AZD1775 ou reações alérgicas aos excipientes de AZD1775
• Leucemia promielocítica aguda (APL, M3), a menos que falharam regimes que incluíam tretinoína, trióxido de arsênico, antraciclinas e citarabina e atualmente NÃO candidatos para transplante de células-tronco
• Cirurgia de grande porte =< 28 dias antes do registro

• Doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo o seguinte:

  • Angina pectoris grave ativa dentro de 3 meses antes do registro
  • Infarto agudo do miocárdio nos 3 meses anteriores ao registro

  • Doença cardiovascular classificação IV da New York Heart Association ou doença sintomática classe III

    • Observação: pacientes com qualquer um dos itens acima podem ser permitidos após discussão entre os investigadores, incluindo o investigador principal

• Qualquer um dos seguintes:

  • mulheres grávidas
  • mulheres que amamentam
  • Homens ou mulheres com potencial para engravidar que não desejam empregar métodos contraceptivos adequados

• O sujeito teve medicamentos prescritos ou não prescritos ou outros produtos conhecidos por serem sensíveis ao citocromo P450 família 3, subfamília A, substratos polipeptídicos 4 (CYP3A4) ou substratos CYP3A4 com um índice terapêutico estreito ou inibidores/indutores moderados a fortes do CYP3A4 que não pode ser descontinuado duas semanas antes (alternativamente 5 meias-vidas se T1/2 for conhecido) antes do dia 1 da dosagem e retido ao longo do estudo até 2 semanas após a última dose do medicamento do estudo

  • NOTA: a coadministração de aprepitanto ou fosaprepitanto durante este estudo é proibida
  • Nota: medicamentos individuais que exercem interações CYP podem ser continuados caso a caso, se forem considerados essenciais para o tratamento do paciente, após discussões e critério do médico assistente
  • A medicação antifúngica azólica preferencial é o fluconazol (alternativamente posaconazol), que pode ser administrado durante o tratamento com AZD1775 a critério do médico assistente, porém com reduções da dose de AZD1775 em 25-75% (isto é, de AZD1775 200 mg para 150 ou 100 mg)

• Os pacientes podem não estar tomando um inibidor da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP)

  • NOTA: AZD1775 é um inibidor da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP); o uso de estatinas, incluindo atorvastatina, que são substratos para BCRP, são, portanto, proibidos e os pacientes devem ser encaminhados para alternativas não-BCRP
• Não disposto a evitar toranja, sucos de toranja, híbridos de toranja, laranjas de Sevilha, pummelos e frutas cítricas exóticas 7 dias antes da dose da medicação do estudo e durante todo o estudo; NOTA: sumo de laranja é permitido
• Intervalo QT corrigido (QTc) > 470 ms (conforme calculado pelos padrões institucionais) na entrada do estudo ou síndrome do QT longo congênito