WEE1 gátló AZD1775 citarabinnal vagy anélkül előrehaladott akut mieloid leukémiában vagy mielodiszpláziás szindrómában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Betegpopuláció (szövettani vagy citológiailag megerősített diagnózis):

  • Kezeletlen idős (60 év feletti) AML, ha a közepes és alacsony kockázatú citogenetikai csoportba tartozik, és nem jelöltek (a kezelőorvos [MD] megítélése szerint) standard indukciós terápiára, vagy nem hajlandók arra, hogy alávessenek (pl. időskorú, kedvezőtlen citogenetikai AML) vagy bármely kezeletlen AML 65 év feletti életkor

    • Megjegyzés: az MDS diagnosztizálására korábban hipometiláló szerrel (HMA) végzett kezelés megengedett
  • Kiújult vagy refrakter AML (>= 18 év)

  • Bármely MDS (>= 18 év), amely sikertelen volt, vagy nem tolerálta a korábbi hipometilezőszer (HMA) kezelést

    • A sikertelenség a betegség bármely progressziója HMA-kezelés alatt, a HMA-kezelés utáni visszaesés vagy 4 5-azacitidin vagy decitabin ciklus utáni válasz hiánya.

    • Az izolált 5q-/5q-szindrómában szenvedő betegeknek sikertelennek kell lenniük, nem tolerálták vagy nem tolerálták a lenalidomidot amellett, hogy sikertelennek bizonyultak vagy nem tolerálták a HMA-kezelést

      • Megjegyzés: a krónikus myelomonocytás leukémiában (CMML) és az MDS-ben/myeloproliferatív neoplazmában (MPN) szenvedő betegek átfedésben vannak, ha más vizsgálati alkalmassági kritériumoknak is megfelelnek.
      • Megjegyzés: minden betegcsoport számára megengedett a terápia a terv részeként, mint a transzplantációhoz vezető híd
• Összes bilirubin = < 1,5 mg/dl (kivéve Gilbert-szindrómát vagy ismert hemolízist vagy leukémiás infiltrációt)
• Aszpartát aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT]) és alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) = < 2,5-szerese a normál felső határának (ULN) vagy <5-szöröse, ha szervi érintettség
• Alkáli foszfatáz < 5 x ULN
• Szérum kreatinin = < 2 x ULN vagy 24 órás kreatinin (Cr) clearance > 30 ml/perc
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza (PS) 0, 1 vagy 2
• Képes tájékozott írásbeli hozzájárulás megadására, valamint képes betartani a tanulmányút ütemtervét és egyéb protokollkövetelményeket
• Hajlandó visszatérni a beiratkozó intézménybe nyomon követés céljából (a vizsgálat aktív monitorozási szakaszában)
• Korrelatív kutatási célokra hajlandó vér- és csontvelő-aspirátum mintákat adni
• Negatív szérum terhességi teszt =< 7 nappal a regisztráció előtt, csak fogamzóképes nők számára
• A férfiaknak és a nőknek hajlandónak kell lenniük a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazására a vizsgálat során és 6 hónapig azt követően
• A fogamzóképes női partnerrel szexuálisan aktív férfibetegeket vagy műtétileg sterilizálni kell, vagy bele kell egyezniük abba, hogy a vizsgálatban való részvétel idejére és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után 90 napig fogamzásgátlást (azaz óvszert) alkalmaznak; a fogamzásgátlás leállítását ezt követően meg kell beszélni egy felelős orvossal
• Azok a betegek, akik autológ vagy allogén őssejt-transzplantáción (SCT) estek át, jogosultak arra, hogy az őssejt-infúziót követően több mint 60 nap telt el, graft-versus-host betegségük (GVHD) = < 1. fokozat, és nem kapnak immunszuppresszív szereket a > 28 nap a regisztrációkor

Kizárási kritériumok:

• Kontrollálatlan interkurrens betegség, beleértve, de nem kizárólagosan, aktív, kontrollálatlan fertőzést, amelyről ismert, hogy pozitív fertőző hepatitis, A, B vagy C típusú (múltbeli fertőzés megengedett), vagy pszichiátriai betegségek/társas helyzetek, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést; Megjegyzés: az antibiotikumokkal/gombaellenes/vírusellenes gyógyszerekkel ellenőrzött folyamatos fertőzés megengedett

• Az alábbi korábbi terápiák bármelyike:

  • Citotoxikus kemoterápia = <14 nappal a regisztráció előtt
  • Immunterápia =< 14 nappal a regisztráció előtt
  • Biológiai terápia (pl. antitest terápiák) =< 14 nappal a regisztráció előtt
  • Sugárterápia = <14 nappal a regisztráció előtt

  • Célzott terápiák (pl. kináz inhibitorok =< 7 nap vagy 5 felezési idő, amelyik rövidebb)

    • A blasztszám szabályozására adott szteroidok vagy más nem citotoxikus szerek esetében a betegnek a kezelés megkezdése előtt több mint 24 órára (óra) kikapcsolva kell lennie; MEGJEGYZÉS: A hidroxi-karbamid (HU) használata megengedett a blastok számának ellenőrzésére a vizsgálat során

  • Bármilyen más vizsgálati szer beadása, amely az elsődleges neoplazma kezelésének minősülne = < 14 nappal a regisztráció előtt
• Aktív kontrollálatlan központi idegrendszeri (CNS) leukémia; MEGJEGYZÉS: pozitív (cito)patológia megengedett, és a beteg intratekális kemoterápiában részesülhet
• Immunkompromittált betegek és olyan betegek, akikről ismert, hogy humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitívak, és jelenleg antiretrovirális kezelésben részesülnek; MEGJEGYZÉS: HIV-pozitív, de immunhiányos állapot klinikai bizonyítéka nélküli betegek jogosultak a vizsgálatra.
• Bármilyen korábbi kezelés AZD1775-tel vagy allergiás reakciók az AZD1775 segédanyagaira
• Akut promielocitás leukémia (APL, M3), kivéve, ha sikertelen kezelések, amelyek tretinoint, arzén-trioxidot, antraciklineket és citarabint tartalmaztak, és jelenleg NEM jelöltek őssejt-transzplantációra
• Nagy műtét = < 28 nappal a regisztráció előtt

• Klinikailag jelentős szívbetegség, beleértve a következőket:

  • Aktív súlyos angina pectoris a regisztrációt megelőző 3 hónapon belül
  • Akut szívinfarktus a regisztrációt megelőző 3 hónapon belül

  • A New York Heart Association IV besorolású szív- és érrendszeri betegség vagy tüneti III. osztályú betegség

    • Megjegyzés: a fentiek bármelyikében szenvedő betegek a vizsgálatot végzőkkel, köztük a vezető kutatóval folytatott megbeszélést követően engedélyezhetők

• Az alábbiak bármelyike:

  • Terhes nők
  • Ápoló nők
  • Fogamzóképes korú férfiak vagy nők, akik nem hajlandók megfelelő fogamzásgátlást alkalmazni

• Az alany rendelkezett vényköteles vagy vény nélkül kapható gyógyszerekkel vagy más termékekkel, amelyekről ismert, hogy érzékeny citokróm P450 család 3, A alcsalád, polipeptid 4 (CYP3A4) szubsztrátok vagy szűk terápiás indexű CYP3A4 szubsztrátok, vagy közepesen erős CYP3A4 inhibitorok/induktorok. amelyet nem lehet abbahagyni két héttel az adagolás 1. napja előtt (alternatíva 5 felezési idő, ha a T1/2 ismert) és a vizsgálat során a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 2 hétig visszatartják.

  • MEGJEGYZÉS: az aprepitant vagy a foszaprepitant együttadása tilos a vizsgálat során
  • Megjegyzés: a CYP kölcsönhatást kiváltó egyes gyógyszerek eseti alapon folytathatók, ha a betegkezelés szempontjából elengedhetetlennek érzik, a kezelőorvos megbeszélése és mérlegelése után
  • Az előnyben részesített azol gombaellenes gyógyszer a flukonazol (vagy pozakonazol), amely a kezelőorvos döntése alapján adható az AZD1775-tel végzett kezelés során, azonban az AZD1775 dózisának 25-75%-os csökkentésével (azaz AZD1775 200 mg-ról 1050mg-ról 1050m-ra)

• Előfordulhat, hogy a betegek nem szednek emlőrák-rezisztencia fehérje (BCRP) inhibitort

  • MEGJEGYZÉS: Az AZD1775 a mellrák rezisztencia fehérje (BCRP) inhibitora; ezért tilos a sztatinok, köztük az atorvasztatint, amelyek a BCRP szubsztrátjai, használata tilos, és a betegeket nem BCRP alternatívákra kell átállítani.
• Nem hajlandó elkerülni a grapefruitot, a grapefruitleveket, a grapefruit hibrideket, a sevillai narancsot, a pummelókat és az egzotikus citrusféléket a vizsgálati gyógyszer adagolása előtt 7 nappal és a vizsgálat teljes ideje alatt; MEGJEGYZÉS: narancslé megengedett
• Korrigált QT-intervallum (QTc) > 470 msec (az intézményi standardok szerint számítva) a vizsgálatba való belépéskor vagy veleszületett hosszú QT-szindróma