Rôle du polymorphisme FSHR p.N680S dans la thérapie par la FSH chez les patients ayant subi une chirurgie de la varicocèle

Deux SNP communs (c.919 A>G, pT307A, rs 6165 et c.2039 A>G, p.N680S, rs6166) sont situés en déséquilibre de liaison dans l'exon 10 de FSHR. Le variant 2039 A>G est régulièrement analysé pour caractériser l'haplotype exon 10.

Il est bien connu que le polymorphisme p.N680S du récepteur de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) (FSHR) induit différentes réponses à la FSH in vitro, et ce polymorphisme est associé à la réponse ovarienne dans l'hyperstimulation ovarienne contrôlée. Au cours des dernières années, les polymorphismes du gène FSHR ont été étudiés en tant que facteurs de risque potentiels d'échec spermatogénétique. Il est démontré une influence de FSHR 2039 A>G sur les niveaux de FSH et le volume testiculaire. Des tendances à une FSH plus élevée et à un volume testiculaire plus faible ont été observées chez les porteurs de l'allèle G (Ala307/Ser680). Les hommes homozygotes pour Thr307/Asn680 avaient une concentration moyenne de FSH sérique inférieure à celle des hommes avec d'autres génotypes. De plus, les concentrations de spermatozoïdes et le nombre total de spermatozoïdes étaient plus élevés et leurs volumes de testicules étaient plus importants. Une autre étude clinique a montré que les patients hétérozygotes de génotype combiné Thr/Ala + Asn/Ser étaient 2,65 fois plus susceptibles à l'infertilité que le groupe témoin. Il est également démontré la plus grande sensibilité du récepteur chez les homozygotes FSHR 2039 A>G AA1-2. Une récente revue Cochrane a montré un effet bénéfique sur la naissance vivante et la grossesse du traitement aux gonadotrophines chez les hommes atteints d'hypofertilité masculine idiopathique. Ces études suggèrent que l'analyse de ce gène représente une approche pharmacogénétique valable pour le traitement de l'infertilité masculine, confirmant également l'importance de critères stricts pour la sélection des patients à traiter avec la FSH. Quel polymorphisme FSHR peut bénéficier d'un traitement par la FSH est cliniquement très important, en particulier pour les patients non idiopathiques. Elle est également pertinente d'un point de vue pharmaco-économique. Dans de nombreuses unités d'andrologie, les patients ont bénéficié d'une thérapie adjuvante avec de la FSH purifiée ou recombinante après varicocélectomie. Le traitement par FSH chez les patients après varicocélectomie pourrait améliorer la spermatogenèse, mais il n'existe pas d'essais multicentriques qui confirment sa validité. Habituellement, dans notre hôpital, seuls les patients présentant un aspect morphologique d'hypospermatogenèse ont subi une thérapie avec de la FSH purifiée ou recombinante, car cette thérapie n'est pas très utile chez les patients atteints du syndrome partiel des cellules de Sertoli ou d'un arrêt de maturation. Le but de notre étude est de corréler les patients « non répondeurs » ayant bénéficié d'un traitement adjuvant FSH après chirurgie varicocèle avec un polymorphisme p.N680S FSHR. De plus, les investigateurs supposent que les patients "non répondeurs" peuvent bénéficier d'une thérapie à haute dose avec la FSH.

Il s'agit d'une étude d'intervention prospective dans laquelle sont recrutés des hommes atteints d'OligoAstenoTeratozoospermic (OAT) et de varicocèle. Les participants subiront une varicocélectomie microchirurgicale sous-inguinale (technique Marmar) et une cytologie testiculaire par aspiration à l'aiguille (technique Foresta). Cent patients présentant un aspect morphologique d'hypospermatogenèse à la cytologie testiculaire prendront de la follitropine alfa recombinante 150UI i.m. 3 fois/semaine pendant au moins trois mois. A 3ème mois les participants auront une analyse de sperme, sans interrompre le traitement, et la caractérisation du polymorphisme du gène FSHR p.N680S avec PCR en haute résolution fondant HRM à partir d'ADN extrait par un simple prélèvement sanguin. Les patients qui auront une augmentation significative d'au moins deux paramètres du sperme seront considérés comme des "répondeurs" tandis que les patients dont les paramètres du sperme ne s'amélioreront pas ou ne s'aggraveront pas seront considérés comme des "non-répondeurs". Les patients « répondeurs » interrompront leur thérapie et auront une nouvelle analyse de sperme à six mois pour vérifier le maintien de leurs paramètres de sperme après seulement trois mois de thérapie. Les patients "non répondeurs" prendront une dose quotidienne de rFSH 150 UI pendant trois mois supplémentaires, car les chercheurs supposent que les hommes présentant des polymorphismes spécifiques qui ne répondent pas au traitement ont besoin d'une dose plus élevée pour stimuler la spermatogenèse et avoir une grossesse spontanée. Au 6ème mois également ces patients auront une nouvelle analyse de sperme afin de vérifier s'il y a des améliorations dans leur spermatogenèse.