Rolle des FSHR-Polymorphismus p.N680S in der Therapie mit FSH bei Patienten, die sich einer Varikozele-Operation unterzogen haben

Zwei gemeinsame SNPs (c.919 A>G, pT307A, rs 6165 und c.2039 A>G, p.N680S, rs6166) befinden sich in einem Kopplungsungleichgewicht in Exon 10 von FSHR. Die 2039 A>G-Variante wird regelmäßig analysiert, um den Exon 10-Haplotyp zu charakterisieren.

Es ist allgemein bekannt, dass der Polymorphismus p.N680S des Follikel-stimulierenden Hormon(FSH)-Rezeptors (FSHR) verschiedene Reaktionen auf FSH in vitro vermittelt, und dieser Polymorphismus ist mit der Reaktion der Eierstöcke bei einer kontrollierten Überstimulation der Eierstöcke verbunden. In den letzten Jahren wurden FSHR-Genpolymorphismen als potenzielle Risikofaktoren für Spermatogeneseversagen untersucht. Es wird ein Einfluss von FSHR 2039 A>G auf die FSH-Spiegel und das Hodenvolumen gezeigt. Bei G-Allel-Trägern (Ala307/Ser680) wurden Trends zu höherem FSH und geringerem Hodenvolumen beobachtet. Männer, die für Thr307/Asn680 homozygot waren, hatten im Vergleich zu Männern mit anderen Genotypen eine niedrigere mittlere Serum-FSH-Konzentration. Darüber hinaus waren die Spermienkonzentrationen und die Gesamtzahl der Spermien höher und ihre Hodenvolumina waren größer. Eine weitere klinische Studie zeigte, dass die Patientinnen mit dem heterozygoten kombinierten Genotyp Thr/Ala + Asn/Ser 2,65-mal anfälliger für Unfruchtbarkeit waren als die Kontrollgruppe. Es wird auch die höhere Sensitivität des Rezeptors in FSHR 2039 A>G AA-Homozygoten1-2 gezeigt. Ein kürzlich erschienener Cochrane-Review zeigte eine vorteilhafte Wirkung einer Behandlung mit Gonadotropin auf Lebendgeburten und Schwangerschaften bei Männern mit idiopathischer männlicher Subfertilität. Diese Studie legt nahe, dass die Analyse dieses Gens einen gültigen pharmakogenetischen Ansatz zur Behandlung männlicher Unfruchtbarkeit darstellt, was auch die Bedeutung strenger Kriterien für die Auswahl von Patienten bestätigt, die mit FSH behandelt werden sollen. Welcher FSHR-Polymorphismus von einer FSH-Behandlung profitieren kann, ist klinisch sehr wichtig, insbesondere für nicht-idiopathische Patienten. Es ist auch aus pharmakoökonomischer Sicht relevant. In vielen andrologischen Abteilungen erhielten Patienten nach Varikozelektomie eine ergänzende Therapie mit gereinigtem oder rekombinantem FSH. Die FSH-Behandlung bei Patienten nach Varikozelektomie könnte die Spermatogenese verbessern, aber es gibt keine multizentrischen Studien, die ihre Gültigkeit bestätigen. Normalerweise wurden in unserem Krankenhaus nur Patienten mit einem morphologischen Aspekt der Hypospermatogenese einer Therapie mit gereinigtem oder rekombinantem FSH unterzogen, da diese Therapie bei Patienten mit partiellem Sertoli-Zell-Syndrom oder Reifungsstillstand nicht sehr nützlich ist. Der Zweck unserer Studie ist es, „Non-Responder“-Patienten, die sich einer FSH-adivativen Therapie nach einer Varikozele-Operation unterzogen, mit einem p.N680S-FSHR-Polymorphismus zu korrelieren. Darüber hinaus vermuten die Forscher, dass „Non-Responder“-Patienten von einer hochdosierten Therapie mit FSH profitieren können.

Dies ist eine prospektive Interventionsstudie, in der Männer mit OligoAstenoTeratozoospermic (OAT) und Varikozele rekrutiert werden. Die Teilnehmer werden einer subinguinalen mikrochirurgischen Varikozelektomie (Marmar-Technik) und einer Hodenzytologie mit Nadelaspiration (Foresta-Technik) unterzogen. Einhundert Patienten mit einem morphologischen Aspekt der Hypospermatogenese bei Hodenzytologie werden rekombinantes Follitropin alfa 150UI i.m. 3 Mal/Woche für mindestens drei Monate. Im 3. Monat erhalten die Teilnehmer eine Samenanalyse, ohne die Behandlung zu unterbrechen, und die Charakterisierung des FSHR-Genpolymorphismus p.N680S mit PCR in hochauflösendem schmelzendem HRM aus DNA, die durch eine einfache Blutprobe extrahiert wurde. Patienten, die einen signifikanten Anstieg von mindestens zwei Samenparametern aufweisen, werden als „Responder“ betrachtet, während Patienten, bei denen sich die Samenparameter nicht verbessern oder verschlechtern, als „Non-Responder“ betrachtet werden. „Responder“-Patienten unterbrechen ihre Therapie und erhalten nach sechs Monaten erneute Samenanalysen, um die Aufrechterhaltung ihrer Samenparameter nach nur drei Monaten Therapie zu überprüfen. „Non-Responder“-Patientinnen werden für weitere drei Monate eine tägliche Dosis von rFSH 150 UI einnehmen, da die Forscher annehmen, dass Männer mit spezifischen Polymorphismen, die nicht auf die Therapie ansprechen, eine höhere Dosis benötigen, um die Spermatogenese zu stimulieren und eine spontane Schwangerschaft zu haben. Im 6. Monat werden auch bei diesen Patienten neue Samenanalysen durchgeführt, um zu überprüfen, ob es einige Verbesserungen in ihrer Spermatogenese gibt.