Papel do polimorfismo FSHR p.N680S na terapia com FSH em pacientes submetidos à cirurgia de varicocele

Dois SNPs comuns (c.919 A>G, pT307A, rs 6165 e c.2039 A>G, p.N680S, rs6166) estão localizados em desequilíbrio de ligação no exon 10 do FSHR. A variante 2039 A>G é regularmente analisada para caracterizar o haplótipo do exon 10.

É bem conhecido que o polimorfismo p.N680S do receptor do hormônio folículo-estimulante (FSH) (FSHR) medeia diferentes respostas ao FSH in vitro, e esse polimorfismo está associado à resposta ovariana na hiperestimulação ovariana controlada. Nos últimos anos, os polimorfismos do gene FSHR têm sido estudados como potenciais fatores de risco para falha espermatogenética. Mostra-se a influência de FSHR 2039 A>G nos níveis de FSH e no volume testicular. Tendências de maior FSH e menor volume testicular foram observadas em portadores do alelo G (Ala307/Ser680). Homens homozigotos para Thr307/Asn680 tiveram uma concentração sérica média de FSH menor em comparação com homens com outros genótipos. Além disso, as concentrações de espermatozóides e as contagens totais de espermatozoides foram maiores e os volumes dos testículos foram maiores. Outro estudo clínico mostrou que os pacientes com genótipo combinado heterozigoto Thr/Ala + Asn/Ser foram 2,65 vezes mais suscetíveis à infertilidade do que o grupo controle. Mostra-se também a maior sensibilidade do receptor em homozigotos FSHR 2039 A>G AA1-2. Uma revisão recente da Cochrane mostrou um efeito benéfico do tratamento com gonadotrofinas sobre nascidos vivos e gravidez para homens com subfertilidade idiopática por fator masculino. Este estudo sugere que a análise deste gene representa uma abordagem farmacogenética válida para o tratamento da infertilidade masculina, confirmando também a importância de critérios rigorosos para a seleção de pacientes a serem tratados com FSH. Qual polimorfismo do FSHR pode se beneficiar do tratamento com FSH é clinicamente muito importante, principalmente no que diz respeito a pacientes não idiopáticos. Também é relevante do ponto de vista farmacoeconômico. Em muitas unidades andrológicas, os pacientes foram submetidos à terapia adjuvante com FSH purificado ou recombinante após a varicocelectomia. O tratamento com FSH em pacientes após varicocelectomia pode melhorar a espermatogênese, mas não há estudos multicêntricos que confirmem sua validade. Normalmente, em nosso hospital, apenas pacientes com aspecto morfológico de hipoespermatogênese foram submetidos à terapia com FSH purificado ou recombinante, porque essa terapia não é muito útil em pacientes com síndrome parcial de células de Sertoli apenas ou parada de maturação. O objetivo do nosso estudo é correlacionar pacientes "não responsivos" submetidos à terapia adjuvante de FSH após cirurgia de varicocele com um polimorfismo p.N680S FSHR. Além disso, os investigadores supõem que pacientes "não responsivos" podem se beneficiar de uma terapia de alta dose com FSH.

Este é um estudo de intervenção prospectivo no qual são recrutados homens com OligoAstenoTeratozoospermic (OAT) e varicocele. Os participantes serão submetidos à varicocelectomia microcirúrgica subinguinal (técnica de Marmar) e citologia testicular aspirativa por agulha (técnica de Foresta). Cem pacientes com aspecto morfológico de hipoespermatogênese na citologia testicular farão uso de folitropina alfa recombinante 150UI i.m. 3 vezes/semana durante pelo menos três meses. No 3º mês os participantes farão uma análise de sêmen, sem interromper o tratamento, e a caracterização do polimorfismo do gene FSHR p.N680S com PCR em alta resolução derretendo HRM de DNA extraído por uma simples amostra de sangue. Os pacientes que terão um aumento significativo em pelo menos dois parâmetros do sêmen serão considerados "responsivos", enquanto os pacientes nos quais os parâmetros do sêmen não melhorarem ou piorarem serão considerados "não respondedores". Os pacientes "respondedores" interromperão sua terapia e farão uma nova análise de sêmen aos seis meses para verificar a manutenção de seus parâmetros de sêmen após apenas três meses de terapia. Pacientes "não respondedores" tomarão uma dose diária de rFSH 150 UI por mais três meses, porque os pesquisadores supõem que homens com polimorfismos específicos que não respondem à terapia precisam de uma dose maior para estimular a espermatogênese e ter uma gravidez espontânea. No 6º mês também estes pacientes farão uma nova análise de sêmen para verificar se há alguma melhora em sua espermatogênese.