Role polymorfismu FSHR p.N680S v terapii FSH u pacientů, kteří podstoupili operaci varikokély

Dva běžné SNP (c.919 A>G, pT307A, rs 6165 a c.2039 A>G, p.N680S, rs6166) jsou umístěny ve vazebné nerovnováze v exonu 10 FSHR. Varianta 2039 A>G je pravidelně analyzována, aby se charakterizoval haplotyp exonu 10.

Je dobře známo, že polymorfismus receptoru folikuly stimulujícího hormonu (FSH) (FSHR) p.N680S zprostředkovává různé odpovědi na FSH in vitro a tento polymorfismus je spojen s ovariální odpovědí při řízené ovariální hyperstimulaci. V posledních letech byly studovány polymorfismy genu FSHR jako potenciální rizikové faktory spermatogenetického selhání. Je ukázán vliv FSHR 2039 A>G na hladiny FSH a objem varlat. Trendy vyššího FSH a nižšího objemu varlat byly pozorovány u nosičů alely G (Ala307/Ser680). Muži homozygotní pro Thr307/Asn680 měli nižší průměrnou koncentraci FSH v séru ve srovnání s muži s jinými genotypy. Kromě toho byly koncentrace spermií a celkový počet spermií vyšší a objemy jejich varlat byly větší. Další klinická studie ukázala, že pacienti s heterozygotním kombinovaným genotypem Thr/Ala + Asn/Ser byli 2,65krát náchylnější k neplodnosti než kontrolní skupina. Ukazuje se také vyšší citlivost receptoru u homozygotů FSHR 2039 A>G AA1-2. Nedávný Cochranův přehled prokázal příznivý účinek léčby gonadotropiny na živý porod a těhotenství u mužů s idiopatickou subfertilitou mužského faktoru. Tyto studie naznačují, že analýza tohoto genu představuje validní farmakogenetický přístup k léčbě mužské neplodnosti, což potvrzuje i důležitost přísných kritérií pro výběr pacientů léčených FSH. To, který polymorfismus FSHR může mít prospěch z léčby FSH, je klinicky velmi důležité, zejména pro neidiopatické pacienty. Je relevantní i z farmakoekonomického hlediska. Na mnoha andrologických pracovištích pacienti po varikokelektomii podstoupili adiuvantní léčbu purifikovaným nebo rekombinantním FSH. Léčba FSH u pacientů po varikokelektomii by mohla zlepšit spermatogenezi, ale neexistují multicentrické studie, které by potvrdily její platnost. Obvykle v naší nemocnici podstoupili terapii purifikovaným nebo rekombinantním FSH pouze pacienti s morfologickým aspektem hypospermatogeneze, protože tato terapie není příliš užitečná u pacientů s parciálním Sertoliho syndromem nebo zástavou maturace. Účelem naší studie je korelovat pacienty „non responder“, kteří podstoupili adiuvantní terapii FSH po operaci varikokély s polymorfismem FSHR p.N680S. Kromě toho výzkumníci předpokládají, že pacienti, kteří nereagují na léčbu, mohou mít prospěch z léčby vysokými dávkami FSH.

Jedná se o prospektivní intervenční studii, do které jsou zařazeni muži s oligoAstenoTeratozoospermií (OAT) a varikokélou. Účastníci podstoupí subinguinální mikrochirurgickou varikokelektomii (Marmarova technika) a jehlovou aspirační testikulární cytologii (Foresta technika). Sto pacientů s morfologickým aspektem hypospermatogeneze při testikulární cytologii bude užívat rekombinantní folitropin alfa 150UI i.m. 3x týdně po dobu minimálně tří měsíců. Ve 3. měsíci budou účastníci mít analýzu spermatu bez přerušení léčby a charakterizaci polymorfismu genu FSHR p.N680S pomocí PCR ve vysokém rozlišení tání HRM z DNA extrahované jednoduchým krevním vzorkem. Pacienti, kteří budou mít signifikantní zvýšení alespoň ve dvou parametrech spermatu, budou považováni za "respondéry", zatímco pacienti, u kterých se parametry spermatu nezlepší nebo zhorší, budou považováni za "nereagující". Pacienti "respondující" přeruší svou terapii a po šesti měsících budou mít novou analýzu spermatu, aby se ověřilo zachování parametrů jejich spermatu po pouhých třech měsících terapie. Pacienti „nereagující na léčbu“ budou užívat denní dávku rFSH 150 UI po dobu dalších tří měsíců, protože výzkumníci předpokládají, že muži se specifickými polymorfismy, kteří nereagují na terapii, potřebují vyšší dávku ke stimulaci spermatogeneze a ke spontánnímu otěhotnění. V 6. měsíci budou také tyto pacientky absolvovat nové analýzy spermatu, aby se ověřilo, zda došlo ke zlepšení jejich spermatogeneze.