De rol van FSHR-polymorfisme p.N680S in de therapie met FSH bij patiënten die een varicocele-operatie hebben ondergaan

Twee veel voorkomende SNP's (c.919 A>G, pT307A, rs 6165 en c.2039 A>G, p.N680S, rs6166) bevinden zich in onevenwichtigheid in de koppeling in exon 10 van FSHR. De 2039 A>G-variant wordt regelmatig geanalyseerd om het exon 10-haplotype te karakteriseren.

Het is algemeen bekend dat het follikelstimulerend hormoon (FSH)-receptor (FSHR)-polymorfisme p.N680S verschillende reacties op FSH in vitro medieert, en dit polymorfisme is geassocieerd met de ovariële respons bij gecontroleerde ovariële hyperstimulatie. In de afgelopen jaren zijn FSHR-genpolymorfismen bestudeerd als mogelijke risicofactoren voor spermatogenetisch falen. Er is een invloed aangetoond van FSHR 2039 A>G op FSH-niveaus en testisvolume. Trends van hoger FSH en lager testisvolume werden waargenomen bij dragers van het G-allel (Ala307/Ser680). Mannen die homozygoot waren voor Thr307/Asn680 hadden een lagere gemiddelde serum-FSH-concentratie in vergelijking met mannen met andere genotypen. Bovendien waren de spermaconcentraties en het totale aantal zaadcellen hoger en waren hun testesvolumes groter. Een andere klinische studie toonde aan dat de patiënten met het heterozygote Thr/Ala + Asn/Ser gecombineerd genotype 2,65 keer meer vatbaar waren voor onvruchtbaarheid dan de controlegroep. Ook wordt de hogere gevoeligheid van de receptor aangetoond in FSHR 2039 A>G AA homozygoten1-2. Een recente Cochrane-review toonde een gunstig effect aan op levendgeborenen en zwangerschap van behandeling met gonadotrofine voor mannen met idiopathische mannelijke factor-subfertiliteit. Deze studies suggereren dat de analyse van dit gen een geldige farmacogenetische benadering vertegenwoordigt voor de behandeling van mannelijke onvruchtbaarheid, en bevestigt ook het belang van strikte criteria voor de selectie van patiënten die met FSH moeten worden behandeld. Welk FSHR-polymorfisme baat kan hebben bij een FSH-behandeling is klinisch zeer belangrijk, met name voor niet-idiopathische patiënten. Het is ook relevant vanuit farmaco-economisch oogpunt. Op veel andrologische afdelingen ondergingen patiënten na varicocelectomie aanvullende therapie met gezuiverd of recombinant FSH. FSH-behandeling bij patiënten na varicocelectomie zou de spermatogenese kunnen verbeteren, maar er zijn geen multicentrische onderzoeken die de validiteit ervan bevestigen. Gewoonlijk ondergingen in ons ziekenhuis alleen patiënten met een morfologisch aspect van hypospermatogenese een therapie met gezuiverd of recombinant FSH, omdat deze therapie niet veel nut heeft bij patiënten met het gedeeltelijke Sertoli-cell-only-syndroom of rijpingsstilstand. Het doel van onze studie is om "niet-reagerende" patiënten die FSH-adiuvante therapie ondergingen na een varicocele-operatie te correleren met een p.N680S FSHR-polymorfisme. Bovendien veronderstellen de onderzoekers dat "niet-reagerende" patiënten baat kunnen hebben bij een hooggedoseerde therapie met FSH.

Dit is een prospectieve interventiestudie waarin mannen worden gerekruteerd met OligoAstenoTeratozoospermic (OAT) en varicocele. De deelnemers ondergaan subinguinale microchirurgische varicocelectomie (Marmar-techniek) en naaldaspiratietesticulaire cytologie (Foresta-techniek). Honderd patiënten met een morfologisch aspect van hypospermatogenese bij testiculaire cytologie zullen recombinant follitropine alfa 150UI i.m. 3 keer per week gedurende minimaal drie maanden. Op de 3e maand zullen de deelnemers een sperma-analyse ondergaan, zonder de behandeling te onderbreken, en de FSHR-genpolymorfisme p.N680S-karakterisering met PCR in smeltend HRM met hoge resolutie uit DNA geëxtraheerd door een eenvoudig bloedmonster. Patiënten bij wie ten minste twee spermaparameters aanzienlijk toenemen, worden als "responders" beschouwd, terwijl patiënten bij wie de spermaparameters niet verbeteren of verslechteren, als "non-responders" worden beschouwd. "Responders"-patiënten zullen hun therapie onderbreken en zullen na zes maanden een nieuwe sperma-analyse ondergaan om het behoud van hun spermaparameters na slechts drie maanden therapie te verifiëren. "Niet-reagerende" patiënten zullen gedurende nog eens drie maanden een dagelijkse dosis rFSH 150 UI nemen, omdat de onderzoekers veronderstellen dat mannen met specifieke polymorfismen die niet op therapie reageren een hogere dosis nodig hebben om spermatogenese te stimuleren en een spontane zwangerschap te krijgen. Op de 6e maand zullen ook deze patiënten een nieuwe sperma-analyse ondergaan om te verifiëren of er verbeteringen zijn in hun spermatogenese.