Роль полиморфизма ФСГ p.N680S в терапии ФСГ у пациентов, перенесших операцию по поводу варикоцеле

Два общих SNP (c.919 A>G, pT307A, rs 6165 и c.2039 A>G, p.N680S, rs6166) расположены в неравновесном сцеплении в экзоне 10 FSHR. Вариант 2039 A>G регулярно анализируют, чтобы охарактеризовать гаплотип экзона 10.

Хорошо известно, что полиморфизм рецептора фоллицестимулирующего гормона (ФСГ) (ФСГ) p.N680S опосредует различные ответы на ФСГ in vitro, и этот полиморфизм связан с реакцией яичников при контролируемой гиперстимуляции яичников. В последние годы полиморфизмы гена FSHR изучались как потенциальные факторы риска нарушения сперматогенеза. Показано влияние FSHR 2039 A>G на уровень ФСГ и объем яичек. У носителей аллеля G (Ala307/Ser680) наблюдались тенденции к более высокому уровню ФСГ и меньшему объему яичек. Мужчины, гомозиготные по Thr307/Asn680, имели более низкую среднюю концентрацию ФСГ в сыворотке по сравнению с мужчинами с другими генотипами. Кроме того, концентрация сперматозоидов и общее количество сперматозоидов были выше, а объем их семенников больше. Другое клиническое исследование показало, что пациентки с гетерозиготным комбинированным генотипом Thr/Ala + Asn/Ser в 2,65 раза более подвержены бесплодию, чем контрольная группа. Также показана более высокая чувствительность рецептора у гомозигот FSHR 2039 A>G AA1-2. Недавний Кокрановский обзор показал положительное влияние лечения гонадотропинами на живорождение и беременность у мужчин с идиопатическим мужским фактором бесплодия. Эти исследования предполагают, что анализ этого гена представляет собой действенный фармакогенетический подход к лечению мужского бесплодия, подтверждая также важность строгих критериев для отбора пациентов для лечения ФСГ. Какой полиморфизм FSHR может принести пользу от лечения FSH, клинически очень важно, в частности, для неидиопатических пациентов. Это также важно с фармакоэкономической точки зрения. Во многих андрологических отделениях пациентам после варикоцелэктомии проводилась адъювантная терапия очищенным или рекомбинантным ФСГ. Лечение ФСГ у пациентов после варикоцелэктомии может улучшить сперматогенез, но нет многоцентровых исследований, подтверждающих его достоверность. Обычно в нашей больнице только пациенты с морфологическим аспектом гипосперматогенеза подвергались терапии очищенным или рекомбинантным ФСГ, поскольку эта терапия не очень полезна у пациентов с парциальным синдромом только клеток Сертоли или задержкой созревания. Целью нашего исследования является сопоставление «не ответивших» пациентов, которым была проведена адъювантная терапия ФСГ после операции по поводу варикоцеле, с полиморфизмом p.N680S FSHR. Более того, исследователи предполагают, что пациенты, не отвечающие на лечение, могут получить пользу от терапии высокими дозами ФСГ.

Это проспективное интервенционное исследование, в котором участвуют мужчины с олигоастенотератозооспермией (ОАТ) и варикоцеле. Участникам будет проведена субингвинальная микрохирургическая варикоцелэктомия (методика Мармар) и цитологическое исследование яичек с пункционной иглой (методика Фореста). Сто пациентов с морфологическим аспектом гипосперматогенеза при цитологическом исследовании яичка будут получать рекомбинантный фоллитропин альфа 150 МЕ в/м. 3 раза в неделю не менее трех месяцев. На 3-м месяце участники будут иметь анализ спермы, не прерывая лечения, и характеристику полиморфизма гена FSHR p.N680S с помощью ПЦР в высоком разрешении плавления HRM из ДНК, извлеченной из простого образца крови. Пациенты, у которых будет значительное увеличение по крайней мере двух параметров спермы, будут считаться «респондентами», в то время как пациенты, у которых параметры спермы не улучшатся или ухудшатся, будут считаться «не ответившими». «Реагировавшие» пациенты прервут свою терапию и проведут новый анализ спермы через шесть месяцев, чтобы проверить сохранение параметров их спермы всего через три месяца терапии. Пациенты, не отвечающие на лечение, будут принимать ежедневную дозу рФСГ 150 МЕ в течение дополнительных трех месяцев, поскольку исследователи предполагают, что мужчинам со специфическими полиморфизмами, которые не реагируют на терапию, требуется более высокая доза для стимуляции сперматогенеза и наступления спонтанной беременности. На 6-м месяце у этих пациентов также будет новый анализ спермы, чтобы проверить, есть ли улучшения в их сперматогенезе.