Rola polimorfizmu FSHR p.N680S w terapii FSH u pacjentów po operacji żylaków powrózka nasiennego

Dwa wspólne SNP (c.919 A>G, pT307A, rs 6165 i c.2039 A>G, p.N680S, rs6166) znajdują się w stanie nierównowagi sprzężeń w eksonie 10 FSHR. Wariant 2039 A> G jest regularnie analizowany w celu scharakteryzowania haplotypu eksonu 10.

Dobrze wiadomo, że polimorfizm receptora hormonu folikulotropowego (FSH) (FSHR) p.N680S pośredniczy w różnych odpowiedziach na FSH in vitro i ten polimorfizm jest związany z odpowiedzią jajników w kontrolowanej hiperstymulacji jajników. W ostatnich latach badano polimorfizmy genu FSHR jako potencjalne czynniki ryzyka niewydolności spermatogenezy. Wykazano wpływ FSHR 2039 A>G na poziom FSH i objętość jąder. U nosicieli alleli G (Ala307/Ser680) obserwowano tendencje do wyższego poziomu FSH i mniejszej objętości jąder. Mężczyźni homozygotyczni pod względem Thr307/Asn680 mieli niższe średnie stężenie FSH w surowicy w porównaniu z mężczyznami o innych genotypach. Ponadto koncentracja plemników i ogólna liczba plemników były wyższe, a objętość ich jąder była większa. Inne badanie kliniczne wykazało, że pacjenci z połączonym genotypem heterozygotycznym Thr/Ala + Asn/Ser byli 2,65 razy bardziej podatni na niepłodność niż grupa kontrolna. Wykazano również wyższą czułość receptora w homozygotach FSHR 2039 A>G AA1-2. Niedawny przegląd Cochrane wykazał korzystny wpływ leczenia gonadotropinami na żywe porody i przebieg ciąży u mężczyzn z idiopatycznym czynnikiem męskim. Badania te sugerują, że analiza tego genu stanowi ważne podejście farmakogenetyczne do leczenia niepłodności męskiej, potwierdzając również znaczenie ścisłych kryteriów selekcji pacjentów do leczenia FSH. To, który polimorfizm FSHR może odnieść korzyść z leczenia FSH, jest bardzo ważne klinicznie, w szczególności w odniesieniu do pacjentów nienidiopatycznych. Jest to również istotne z farmakoekonomicznego punktu widzenia. W wielu oddziałach andrologicznych chorzy po wycięciu żylaków powięzi poddawani byli terapii uzupełniającej oczyszczonym lub rekombinowanym FSH. Leczenie FSH u pacjentów po żylakocelektomii mogłoby poprawić spermatogenezę, ale nie ma wieloośrodkowych badań potwierdzających jego zasadność. Zwykle w naszym szpitalu tylko pacjenci z morfologicznym aspektem hipospermatogenezy byli poddawani terapii oczyszczonym lub rekombinowanym FSH, ponieważ terapia ta jest mało przydatna u pacjentów z zespołem częściowych komórek Sertolego lub zatrzymaniem dojrzewania. Celem naszego badania jest skorelowanie pacjentów „niereagujących na leczenie”, którzy przeszli leczenie uzupełniające FSH po operacji żylaków powrózka nasiennego, z polimorfizmem p.N680S FSHR. Ponadto badacze przypuszczają, że pacjenci „niereagujący na leczenie” mogą odnieść korzyści z terapii dużymi dawkami FSH.

Jest to prospektywne badanie interwencyjne, do którego rekrutuje się samców z OligoAstenoTeratozoospermią (OAT) i żylakami powrózka nasiennego. Uczestnicy zostaną poddani mikrochirurgicznej resekcji żylaków pod pachwinami (technika Marmara) oraz cytologii aspiracyjnej jąder igłowej (technika Foresta). Stu pacjentów z morfologicznym aspektem hipospermatogenezy w badaniu cytologicznym jąder otrzyma rekombinowaną folitropinę alfa 150UI i.m. 3 razy w tygodniu przez co najmniej trzy miesiące. W 3. miesiącu uczestnicy zostaną poddani badaniu nasienia, bez przerywania leczenia, oraz charakteryzacji polimorfizmu genu FSHR p.N680S metodą PCR w wysokiej rozdzielczości topnienia HRM z DNA wyekstrahowanego zwykłą próbką krwi. Pacjenci, u których wystąpi znaczny wzrost co najmniej dwóch parametrów nasienia, zostaną uznani za „reagujących”, podczas gdy pacjenci, u których parametry nasienia nie poprawią się lub nie pogorszą, zostaną uznani za „niereagujących”. Pacjenci „odpowiadający” przerwą terapię i po 6 miesiącach będą mieli nowe badanie nasienia, aby zweryfikować zachowanie parametrów nasienia po zaledwie 3 miesiącach terapii. Pacjenci „niereagujący” będą przyjmować dzienną dawkę rFSH 150 UI przez dodatkowe trzy miesiące, ponieważ badacze przypuszczają, że mężczyźni z określonymi polimorfizmami, którzy nie reagują na terapię, potrzebują większej dawki, aby stymulować spermatogenezę i zajść w spontaniczną ciążę. W 6. miesiącu również ci pacjenci będą mieli nowe badanie nasienia w celu sprawdzenia, czy nastąpiła jakaś poprawa w ich spermatogenezie.