Rollen til FSHR-polymorfisme p.N680S i terapien med FSH hos pasienter som gjennomgikk varicocele-kirurgi

To vanlige SNP-er (c.919 A>G, pT307A, rs 6165 og c.2039 A>G, p.N680S, rs6166) er lokalisert i koblingsuvekt i ekson 10 av FSHR. 2039 A>G-varianten analyseres regelmessig for å karakterisere ekson 10-haplotypen.

Det er velkjent at folliksestimulerende hormon (FSH) reseptor (FSHR) polymorfisme p.N680S medierer forskjellige responser på FSH in vitro, og denne polymorfismen er assosiert med ovarieresponsen ved kontrollert ovariehyperstimulering. I de siste årene har FSHR-genpolymorfismer blitt studert som potensielle risikofaktorer for spermatogenetisk svikt. Det er vist en påvirkning av FSHR 2039 A>G på FSH-nivåer og testikkelvolum. Trender med høyere FSH og lavere testikkelvolum ble observert hos G-allelbærere (Ala307/Ser680). Menn homozygote for Thr307/Asn680 hadde en lavere gjennomsnittlig serum-FSH-konsentrasjon sammenlignet med menn med andre genotyper. I tillegg var spermkonsentrasjoner og det totale spermtallet høyere og testiklene deres var større. En annen klinisk studie viste at pasientene med heterozygot Thr/Ala + Asn/Ser kombinert genotype var 2,65 ganger mer utsatt for infertilitet enn kontrollgruppen. Det er også vist den høyere sensitiviteten til reseptoren i FSHR 2039 A>G AA homozygotes1-2. En nylig Cochrane-gjennomgang viste en gunstig effekt på levende fødsel og graviditet av gonadotropinbehandling for menn med idiopatisk mannlig faktor subfertilitet. Disse studiene antyder at analysen av dette genet representerer en gyldig farmakogenetisk tilnærming til behandling av mannlig infertilitet, og bekrefter også viktigheten av strenge kriterier for valg av pasienter som skal behandles med FSH. Hvilken FSHR-polymorfisme som kan ha nytte av FSH-behandling er klinisk svært viktig, spesielt for ikke-idiopatiske pasienter. Det er også relevant fra et farmakoøkonomisk synspunkt. I mange andrologiske enheter gjennomgikk pasienter ekstra terapi med renset eller rekombinant FSH etter varicocelectomi. FSH-behandling hos pasienter etter varicocelektomi kan forbedre spermatogenesen, men det er ikke multisentriske studier som bekrefter gyldigheten. Vanligvis var det på vårt sykehus bare pasienter med et morfologisk aspekt av hypospermatogenese som gjennomgikk terapi med renset eller rekombinant FSH, fordi denne terapien ikke er særlig nyttig for pasienter med delvis Sertoli-celle-bare syndrom eller modningsstans. Hensikten med vår studie er å korrelere "non responder"-pasienter som gjennomgikk FSH adiuvant terapi etter varicocele-operasjon med en p.N680S FSHR polymorfisme. Videre antar etterforskerne at "non responder"-pasienter kan dra nytte av en høydoseterapi med FSH.

Dette er en prospektiv intervensjonsstudie der det rekrutteres menn med OligoAstenoTeratozoospermic (OAT) og varicocele. Deltakerne vil gjennomgå subinguinal mikrokirurgisk varicocelectomi (Marmar-teknikk) og nåleaspirasjon testikkelcytologi (Foresta-teknikk). Ett hundre pasienter med et morfologisk aspekt av hypospermatogenese ved testikkelcytologi vil ta rekombinant follitropin alfa 150UI i.m. 3 ganger/uke i minst tre måneder. Ved 3. måned vil deltakerne ha en sædanalyse, uten å avbryte behandlingen, og FSHR genpolymorfisme p.N680S karakterisering med PCR i høyoppløselig smeltende HRM fra DNA ekstrahert med en enkel blodprøve. Pasienter som vil ha en signifikant økning i minst to parametre for sæd, vil bli betraktet som "respondere", mens pasienter der sædparametre ikke vil forbedre eller forverres, vil bli ansett som "ikke-responderende". "Responders"-pasienter vil avbryte behandlingen og få en ny sædanalyse etter seks måneder for å verifisere vedlikeholdet av sædparametrene etter bare tre måneders behandling. "Ikke-responderende" pasienter vil ta en daglig dose rFSH 150 UI i ytterligere tre måneder, fordi etterforskerne antar at menn med spesifikke polymorfismer som ikke reagerer på terapi trenger en høyere dose for å stimulere spermatogenese og for å ha en spontan graviditet. Ved 6. måned vil også disse pasientene ha en ny sædanalyse for å verifisere om det er noen forbedringer i deres spermatogenese.