A p.N680S FSHR polimorfizmus szerepe az FSH-val végzett terápiában a varicocele műtéten átesett betegeknél

Két gyakori SNP (c.919 A>G, pT307A, rs 6165 és c.2039 A>G, p.N680S, rs6166) az FSHR 10. exonjában található kapcsolási egyensúlyhiányban. A 2039 A>G variánst rendszeresen elemzik a 10-es exon haplotípus jellemzésére.

Jól ismert, hogy a follikulus-stimuláló hormon (FSH) receptor (FSHR) polimorfizmusa, a p.N680S in vitro különböző válaszokat közvetít az FSH-ra, és ez a polimorfizmus a szabályozott petefészek-hiperstimulációban jelentkező petefészek-válaszhoz kapcsolódik. Az elmúlt években az FSHR génpolimorfizmusokat a spermatogenetikai kudarc lehetséges kockázati tényezőiként tanulmányozták. Kimutatták, hogy az FSHR 2039 A>G befolyásolja az FSH szintjét és a herék térfogatát. A G-allél hordozóknál (Ala307/Ser680) magasabb FSH és alacsonyabb heretérfogat tendenciáit figyelték meg. A Thr307/Asn680-ra homozigóta férfiaknál alacsonyabb volt az átlagos szérum FSH-koncentráció, mint más genotípusú férfiaknál. Ezen túlmenően a spermiumkoncentráció és az összes spermiumszám magasabb, a herék térfogata pedig nagyobb volt. Egy másik klinikai vizsgálat kimutatta, hogy a heterozigóta Thr/Ala + Asn/Ser kombinált genotípusú betegek 2,65-ször érzékenyebbek a meddőségre, mint a kontrollcsoport. Azt is kimutatták, hogy a receptor nagyobb érzékenysége FSHR 2039 A>G AA homozigótákban1-2. Egy közelmúltban készült Cochrane-felülvizsgálat kimutatta, hogy a gonadotropin-kezelés jótékony hatással van az élveszületésre és a terhességre idiopátiás férfifaktor szubfertilitásban szenvedő férfiaknál. Ezek a tanulmányok arra utalnak, hogy ennek a génnek az elemzése érvényes farmakogenetikai megközelítést képvisel a férfi meddőség kezelésében, megerősítve az FSH-val kezelendő betegek kiválasztásának szigorú kritériumainak fontosságát is. Klinikailag nagyon fontos, hogy melyik FSHR polimorfizmus számára előnyös az FSH-kezelés, különösen a nem idiopátiás betegek esetében. Farmakoökonómiai szempontból is releváns. Számos andrológiai egységben a betegek a varicocelectomia után tisztított vagy rekombináns FSH-val adiuváns terápián estek át. A varicocelectomiát követő betegek FSH-kezelése javíthatja a spermatogenezist, de nincsenek multicentrikus vizsgálatok, amelyek megerősítenék ennek érvényességét. Kórházunkban általában csak olyan betegek részesültek tisztított vagy rekombináns FSH kezelésben, akiknél a hypospermatogenezis morfológiai aspektusa volt, mivel ez a terápia részlegesen csak Sertoli-sejt szindrómában vagy érésleállásban szenvedő betegeknél nem nagyon hasznos. Vizsgálatunk célja, hogy a varicocele műtét után FSH adiuváns terápián átesett "nem reagáló" betegeket korreláljuk a p.N680S FSHR polimorfizmussal. Ezenkívül a kutatók azt feltételezik, hogy a „nem reagáló” betegek részesülhetnek a nagy dózisú FSH-terápia előnyeiből.

Ez egy prospektív beavatkozási vizsgálat, amelybe OligoAstenoTeratozoospermic (OAT) és varicocele betegségben szenvedő férfiakat vesznek fel. A résztvevők subinguinalis mikrosebészeti varicocelectomián (Marmar technika) és tűaspirációs herecitológián (Foresta technika) esnek át. Száz olyan beteg, akiknél a hypospermatogenesis morfológiai vonatkozása van herecitológián, rekombináns alfa-follitropin 150UI i.m. Heti 3 alkalommal legalább három hónapig. A 3. hónapban a résztvevők sperma analízist végeznek, a kezelés megszakítása nélkül, és az FSHR génpolimorfizmus p.N680S jellemzését PCR-rel nagy felbontású olvadó HRM-ben egyszerű vérmintával extrahált DNS-ből. Azokat a betegeket, akiknél a sperma legalább két paramétere szignifikánsan megnő, „reagálónak”, míg azokat a betegeket, akiknél a sperma paraméterei nem javulnak vagy romlanak, „nem reagálónak” tekintik. A "válaszadó" betegek félbeszakítják a terápiát, és hat hónap elteltével új spermaelemzést végeznek, hogy igazolják spermaparamétereik fenntartását mindössze három hónapos kezelés után. A „nem reagáló” betegek további három hónapig napi adag rFSH 150 UI-t kapnak, mivel a kutatók azt feltételezik, hogy a terápiára nem reagáló, specifikus polimorfizmusban szenvedő férfiaknak nagyobb dózisra van szükségük a spermatogenezis serkentéséhez és a spontán terhességhez. A 6. hónapban ezeken a betegeken is új spermaelemzést végeznek, hogy ellenőrizzék, van-e némi javulás a spermatogenezisben.