FSHR-polymorfis rolle p.N680S i terapien med FSH hos patienter, der gennemgik Varicocele-kirurgi

To almindelige SNP'er (c.919 A>G, pT307A, rs 6165 og c.2039 A>G, p.N680S, rs6166) er lokaliseret i koblingsuligevægt i exon 10 af FSHR. 2039 A>G-varianten analyseres regelmæssigt for at karakterisere exon 10-haplotypen.

Det er velkendt, at follice-stimulerende hormon (FSH) receptor (FSHR) polymorfi p.N680S medierer forskellige responser på FSH in vitro, og denne polymorfi er forbundet med ovarieresponset ved kontrolleret ovariehyperstimulering. I de sidste år er FSHR-genpolymorfismer blevet undersøgt som potentielle risikofaktorer for spermatogenetisk svigt. Det er vist en indflydelse af FSHR 2039 A>G på FSH-niveauer og testikelvolumen. Tendenser med højere FSH og lavere testikelvolumen blev observeret hos G-allelbærere (Ala307/Ser680). Mænd homozygote for Thr307/Asn680 havde en lavere gennemsnitlig serum-FSH-koncentration sammenlignet med mænd med andre genotyper. Derudover var sædkoncentrationerne og det samlede sædtal højere, og deres testikelvolumener var større. En anden klinisk undersøgelse viste, at patienter med heterozygot Thr/Ala + Asn/Ser kombineret genotype var 2,65 gange mere modtagelige for infertilitet end kontrolgruppen. Det er også vist den højere følsomhed af receptoren i FSHR 2039 A>G AA homozygoter1-2. En nylig Cochrane-gennemgang viste en gavnlig effekt på levende fødsel og graviditet af gonadotropinbehandling for mænd med idiopatisk mandlig faktor subfertilitet. Disse undersøgelser tyder på, at analysen af ​​dette gen repræsenterer en gyldig farmakogenetisk tilgang til behandling af mandlig infertilitet, hvilket også bekræfter vigtigheden af ​​strenge kriterier for udvælgelsen af ​​patienter, der skal behandles med FSH. Hvilken FSHR-polymorfi der kan drage fordel af FSH-behandling er klinisk meget vigtig, især hvad angår nonidiopatiske patienter. Det er også relevant ud fra et farmakoøkonomisk synspunkt. I mange andrologiske enheder gennemgik patienterne adiuvant terapi med oprenset eller rekombinant FSH efter varicocelektomi. FSH-behandling hos patienter efter varicocelektomi kunne forbedre spermatogenesen, men der er ikke multicentriske forsøg, der bekræfter dets gyldighed. Normalt på vores hospital var det kun patienter med et morfologisk aspekt af hypospermatogenese, der gennemgik terapi med oprenset eller rekombinant FSH, fordi denne terapi ikke er meget nyttig hos patienter med partielt Sertoli-celle-only-syndrom eller modningsstop. Formålet med vores undersøgelse er at korrelere "non responder"-patienter, der gennemgik FSH-adiuvant terapi efter varicocele-operation, med en p.N680S FSHR-polymorfi. Desuden antager efterforskerne, at "non-responderende" patienter kan drage fordel af en højdosisbehandling med FSH.

Dette er et prospektivt interventionsstudie, hvor der rekrutteres mænd med OligoAstenoTeratozoospermic (OAT) og varicocele. Deltagerne vil gennemgå subinguinal mikrokirurgisk varicocelektomi (Marmar-teknik) og nåleaspiration testikelcytologi (Foresta-teknik). Et hundrede patienter med et morfologisk aspekt af hypospermatogenese ved testikelcytologi vil tage rekombinant follitropin alfa 150UI i.m. 3 gange om ugen i mindst tre måneder. Ved 3. måned vil deltagerne have en sædanalyse uden at afbryde behandlingen, og FSHR gen polymorfi p.N680S karakterisering med PCR i høj opløsning smeltende HRM fra DNA ekstraheret med en simpel blodprøve. Patienter, som vil have en signifikant stigning i mindst to sædparametre, vil blive betragtet som "respondere", mens patienter, hvor sædparametre ikke forbedres eller forværres, vil blive betragtet som "non-respondere". "Responder"-patienter vil afbryde deres behandling og vil have en ny sædanalyse efter seks måneder for at verificere opretholdelsen af ​​deres sædparametre efter kun tre måneders behandling. Patienter med "ikke-responderende" vil tage en daglig dosis rFSH 150 UI i yderligere tre måneder, fordi efterforskerne antager, at mænd med specifikke polymorfismer, som ikke reagerer på terapi, har brug for en højere dosis for at stimulere spermatogenese og for at få en spontan graviditet. Ved 6. måned vil også disse patienter have en ny sædanalyse for at verificere, om der er nogle forbedringer i deres spermatogenese.