Rollen för FSHR-polymorfism p.N680S i terapin med FSH hos patienter som genomgick Varicocele-kirurgi

Två vanliga SNP:er (c.919 A>G, pT307A, rs 6165 och c.2039 A>G, p.N680S, rs6166) är lokaliserade i länkojämvikt i exon 10 av FSHR. 2039 A>G-varianten analyseras regelbundet för att karakterisera exon 10-haplotypen.

Det är välkänt att follicstimulerande hormon (FSH) receptor (FSHR) polymorfism p.N680S medierar olika svar på FSH in vitro, och denna polymorfism är associerad med äggstockssvaret vid kontrollerad ovariell hyperstimulering. Under de senaste åren har FSHR-genpolymorfismer studerats som potentiella riskfaktorer för spermatogenetisk misslyckande. Det visas en påverkan av FSHR 2039 A>G på FSH-nivåer och testikelvolym. Trender med högre FSH och lägre testikelvolym observerades hos G-allelbärare (Ala307/Ser680). Män homozygota för Thr307/Asn680 hade en lägre genomsnittlig FSH-koncentration i serum jämfört med män med andra genotyper. Dessutom var spermiekoncentrationerna och det totala antalet spermier högre och deras testikelvolymer var större. En annan klinisk studie visade att patienter med heterozygot Thr/Ala + Asn/Ser kombinerad genotyp var 2,65 gånger mer mottagliga för infertilitet än kontrollgruppen. Det visas också den högre känsligheten hos receptorn i FSHR 2039 A>G AA homozygotes1-2. En nyligen genomförd Cochrane-granskning visade en gynnsam effekt på levande födsel och graviditet av gonadotropinbehandling för män med idiopatisk manlig faktorsubfertilitet. Dessa studier tyder på att analysen av denna gen representerar ett giltigt farmakogenetiskt tillvägagångssätt för behandling av manlig infertilitet, vilket också bekräftar vikten av strikta kriterier för urvalet av patienter som ska behandlas med FSH. Vilken FSHR-polymorfism som kan dra nytta av FSH-behandling är kliniskt mycket viktig, i synnerhet vad gäller icke-idiopatiska patienter. Det är också relevant ur farmakoekonomisk synvinkel. På många andrologiska enheter genomgick patienterna adiuvant terapi med renat eller rekombinant FSH efter varicocelectomy. FSH-behandling hos patienter efter varicocelektomi kan förbättra spermatogenesen, men det finns inte multicentriska prövningar som bekräftar dess giltighet. Vanligtvis på vårt sjukhus genomgick endast patienter med en morfologisk aspekt av hypospermatogenes terapi med renat eller rekombinant FSH, eftersom denna terapi inte är särskilt användbar för patienter med partiellt Sertoli-cell-only-syndrom eller mognadsstopp. Syftet med vår studie är att korrelera "non responder"-patienter som genomgick FSH-adiuvant terapi efter varicocele-operation med en p.N680S FSHR-polymorfism. Dessutom antar utredarna att patienter som inte svarar kan dra nytta av en högdosbehandling med FSH.

Detta är en prospektiv interventionsstudie där man rekryteras med OligoAstenoTeratozoospermic (OAT) och varicocele. Deltagarna kommer att genomgå subinguinal mikrokirurgisk varikocelektomi (Marmar-teknik) och nålspiration av testikelcytologi (Foresta-teknik). Etthundra patienter med en morfologisk aspekt av hypospermatogenes vid testikelcytologi kommer att ta rekombinant follitropin alfa 150UI i.m. 3 gånger/vecka i minst tre månader. Vid 3:e månaden kommer deltagarna att ha en spermaanalys, utan att avbryta behandlingen, och FSHR-genpolymorfism p.N680S karakterisering med PCR i högupplöst smältande HRM från DNA extraherat med ett enkelt blodprov. Patienter som kommer att ha en signifikant ökning av minst två spermaparametrar kommer att betraktas som "svarare" medan patienter där spermaparametrarna inte kommer att förbättras eller försämras kommer att betraktas som "icke-svarare". "Responders"-patienter kommer att avbryta sin terapi och kommer att ha en ny spermaanalys efter sex månader för att verifiera att deras spermaparametrar bibehålls efter bara tre månaders terapi. Patienter som inte svarar kommer att ta en daglig dos av rFSH 150 UI i ytterligare tre månader, eftersom utredarna antar att män med specifika polymorfismer som inte svarar på behandlingen behöver en högre dos för att stimulera spermatogenes och för att få en spontan graviditet. Vid 6:e månaden kommer även dessa patienter att ha en ny spermaanalys för att verifiera om det finns några förbättringar i deras spermatogenes.