Papel del polimorfismo p.N680S de FSHR en la terapia con FSH en pacientes operados de varicocele

Dos SNP comunes (c.919 A>G, pT307A, rs 6165 y c.2039 A>G, p.N680S, rs6166) se encuentran en desequilibrio de ligamiento en el exón 10 de FSHR. La variante 2039 A>G se analiza regularmente para caracterizar el haplotipo del exón 10.

Es bien conocido que el polimorfismo p.N680S del receptor de la hormona foliculoestimulante (FSH) (FSHR) media diferentes respuestas a la FSH in vitro, y este polimorfismo está asociado con la respuesta ovárica en la hiperestimulación ovárica controlada. En los últimos años, los polimorfismos del gen FSHR han sido estudiados como posibles factores de riesgo de falla espermatogenética. Se muestra una influencia de FSHR 2039 A>G en los niveles de FSH y volumen testicular. Se observaron tendencias de mayor FSH y menor volumen testicular en portadores del alelo G (Ala307/Ser680). Los hombres homocigotos para Thr307/Asn680 tenían una concentración media de FSH en suero más baja en comparación con los hombres con otros genotipos. Además, las concentraciones de espermatozoides y el conteo total de espermatozoides eran más altos y sus volúmenes de testículos eran más grandes. Otro estudio clínico mostró que los pacientes con genotipo combinado heterocigoto Thr/Ala + Asn/Ser eran 2,65 veces más susceptibles a la infertilidad que el grupo control. También se muestra la mayor sensibilidad del receptor en homocigotos1-2 FSHR 2039 A>G AA. Una revisión Cochrane reciente mostró un efecto beneficioso sobre los nacidos vivos y el embarazo del tratamiento con gonadotropinas para hombres con subfertilidad masculina idiopática. Estos estudios sugieren que el análisis de este gen representa un enfoque farmacogenético válido para el tratamiento de la infertilidad masculina, confirmando también la importancia de criterios estrictos para la selección de pacientes a tratar con FSH. Qué polimorfismo de FSHR puede beneficiarse del tratamiento con FSH es clínicamente muy importante, en particular para los pacientes no idiopáticos. También es relevante desde un punto de vista farmacoeconómico. En muchas unidades de andrología, los pacientes recibieron terapia adyuvante con FSH purificada o recombinante después de la varicocelectomía. El tratamiento con FSH en pacientes tras varicocelectomía podría mejorar la espermatogénesis, pero no existen ensayos multicéntricos que confirmen su validez. Por lo general, en nuestro hospital solo los pacientes con un aspecto morfológico de hipoespermatogénesis se sometieron a terapia con FSH purificada o recombinante, debido a que esta terapia no es muy útil en pacientes con síndrome parcial de células de Sertoli solamente o detención de la maduración. El propósito de nuestro estudio es correlacionar pacientes "no respondedores" que se sometieron a terapia adyuvante de FSH después de la cirugía de varicocele con un polimorfismo p.N680S FSHR. Además, los investigadores suponen que los pacientes "no respondedores" pueden beneficiarse de una terapia de dosis alta con FSH.

Se trata de un estudio de intervención prospectivo en el que se reclutan varones con OligoAstenoTeratozoospérmico (OAT) y varicocele. Los participantes serán sometidos a varicocelectomía microquirúrgica subinguinal (técnica de Marmar) y citología testicular por aspiración con aguja (técnica de Foresta). Cien pacientes con un aspecto morfológico de hipoespermatogénesis en la citología testicular recibirán folitropina alfa recombinante 150UI i.m. 3 veces por semana durante al menos tres meses. Al 3º mes se realizará a los participantes una analítica seminal, sin interrumpir el tratamiento, y caracterización del polimorfismo p.N680S del gen FSHR con PCR en alta resolución melting HRM a partir de ADN extraído de una simple muestra de sangre. Los pacientes que tendrán un aumento significativo en al menos dos parámetros del semen se considerarán "respondedores", mientras que los pacientes en los que los parámetros del semen no mejoren o empeoren se considerarán "no respondedores". Los pacientes "Responders" interrumpirán su terapia y tendrán un nuevo análisis de semen a los seis meses para verificar el mantenimiento de sus parámetros seminales después de solo tres meses de terapia. Los pacientes "no respondedores" tomarán una dosis diaria de rFSH 150 UI durante tres meses adicionales, porque los investigadores suponen que los hombres con polimorfismos específicos que no responden a la terapia necesitan una dosis más alta para estimular la espermatogénesis y tener un embarazo espontáneo. A los 6 meses también estos pacientes tendrán un nuevo análisis de semen para verificar si hay algunas mejoras en su espermatogénesis.