Ruolo del polimorfismo FSHR p.N680S nella terapia con FSH nei pazienti sottoposti a chirurgia varicocele

Due SNP comuni (c.919 A>G, pT307A, rs 6165 e c.2039 A>G, p.N680S, rs6166) si trovano in linkage disequilibrium nell'esone 10 di FSHR. La variante 2039 A>G viene regolarmente analizzata per caratterizzare l'aplotipo dell'esone 10.

È noto che il polimorfismo p.N680S del recettore dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) (FSHR) media diverse risposte all'FSH in vitro e questo polimorfismo è associato alla risposta ovarica nell'iperstimolazione ovarica controllata. Negli ultimi anni, i polimorfismi del gene FSHR sono stati studiati come potenziali fattori di rischio per il fallimento spermatogenetico. Viene mostrata un'influenza di FSHR 2039 A>G sui livelli di FSH e sul volume testicolare. Nei portatori dell'allele G (Ala307/Ser680) sono state osservate tendenze di FSH più alto e volume testicolare più basso. Gli uomini omozigoti per Thr307/Asn680 avevano una concentrazione sierica media inferiore di FSH rispetto agli uomini con altri genotipi. Inoltre, le concentrazioni di spermatozoi e il numero totale di spermatozoi erano più alti e il volume dei loro testicoli era maggiore. Un altro studio clinico ha dimostrato che i pazienti con genotipo combinato eterozigote Thr/Ala + Asn/Ser erano 2,65 volte più suscettibili all'infertilità rispetto al gruppo di controllo. Viene anche mostrata la maggiore sensibilità del recettore negli omozigoti FSHR 2039 A>G AA 1-2. Una recente revisione Cochrane ha mostrato un effetto benefico sulla nascita viva e sulla gravidanza del trattamento con gonadotropine per gli uomini con subfertilità del fattore maschile idiopatico. Questi studi suggeriscono che l'analisi di questo gene rappresenta un valido approccio farmacogenetico al trattamento dell'infertilità maschile, confermando anche l'importanza di criteri rigorosi per la selezione dei pazienti da trattare con FSH. Quale polimorfismo FSHR possa trarre beneficio dal trattamento con FSH è clinicamente molto importante, in particolare per quanto riguarda i pazienti non idiopatici. È rilevante anche dal punto di vista farmacoeconomico. In molte unità di andrologia, i pazienti sono stati sottoposti a terapia adiuvante con FSH purificato o ricombinante dopo varicocelectomia. Il trattamento con FSH nei pazienti dopo varicocelectomia potrebbe migliorare la spermatogenesi, ma non ci sono studi multicentrici che ne confermino la validità. Di solito, nel nostro ospedale, solo i pazienti con un aspetto morfologico di ipospermatogenesi sono stati sottoposti a terapia con FSH purificato o ricombinante, perché questa terapia è poco utile in pazienti con sindrome parziale delle sole cellule del Sertoli o arresto della maturazione. Lo scopo del nostro studio è di correlare i pazienti "non responder" sottoposti a terapia adiuvante con FSH dopo chirurgia varicocele con un polimorfismo FSHR p.N680S. Inoltre i ricercatori ipotizzano che i pazienti "non responder" possano beneficiare di una terapia ad alto dosaggio con FSH.

Si tratta di uno studio prospettico di intervento in cui vengono reclutati maschi con OligoAstenoTeratozoospermico (OAT) e varicocele. I partecipanti saranno sottoposti a varicocelectomia microchirurgica subinguinale (tecnica Marmar) e citologia testicolare con agoaspirazione (tecnica Foresta). Cento pazienti con un aspetto morfologico di ipospermatogenesi alla citologia testicolare assumeranno follitropina alfa ricombinante 150UI i.m. 3 volte/settimana per almeno tre mesi. Al 3° mese i partecipanti effettueranno un'analisi del seme, senza interrompere il trattamento, e la caratterizzazione del polimorfismo del gene FSHR p.N680S con PCR in HRM melting ad alta risoluzione da DNA estratto da un semplice prelievo di sangue. I pazienti che avranno un aumento significativo di almeno due parametri seminali saranno considerati "responder" mentre i pazienti in cui i parametri seminali non miglioreranno o peggioreranno saranno considerati "non responder". I pazienti "responder" interromperanno la terapia e a sei mesi avranno un nuovo esame del seme per verificare il mantenimento dei parametri seminali dopo soli tre mesi di terapia. I pazienti "non responder" assumeranno una dose giornaliera di rFSH 150 UI per ulteriori tre mesi, poiché i ricercatori suppongono che gli uomini con polimorfismi specifici che non rispondono alla terapia necessitino di una dose più elevata per stimolare la spermatogenesi e avere una gravidanza spontanea. Al 6° mese anche questi pazienti verranno sottoposti a un nuovo esame del seme per verificare se ci sono dei miglioramenti nella loro spermatogenesi.