Une étude de phase I du CX5461

Critère d'intégration:

- Escalade de phase I de type tumoral : Les patients doivent avoir une tumeur maligne solide confirmée histologiquement/et/ou cytologiquement avancée/métastatique/récidivante ou non résécable et pour laquelle il n'existe aucun traitement curatif.

Expansion de phase I : les patientes doivent avoir un cancer du sein métastatique/récidivant/localement avancé/non résécable avec des aberrations germinales BRCA1/2 ou HRD connues.

• Tous les patients doivent disposer d'un bloc de tissu fixé au formol et inclus en paraffine (provenant d'une tumeur primaire ou métastatique) et doivent avoir fourni un consentement éclairé pour la libération du bloc. Tous les patients doivent également avoir donné leur consentement éclairé pour un échantillon de sang total (après mise en œuvre de l'amendement 3).
• Tous les patients inscrits après la mise en œuvre de l'amendement 2 doivent également avoir donné leur consentement éclairé et être disposés à subir une biopsie cutanée (d'une zone comprenant des follicules pileux, qui n'est pas exposée au soleil) avant le traitement (après l'enregistrement) et après cycle 1 jour 15 (C1D16). Des biopsies tumorales appariées seront également nécessaires pour 6 à 8 patients inscrits à l'extension RP2D. Remarque : Au cours de la régularisation de cette partie de l'étude, il peut être nécessaire de limiter la régularisation aux patients qui sont aptes et ont consenti à des biopsies tumorales et cutanées. Les biopsies tumorales appariées sont fortement recommandées pour tous les patients
• Les patients doivent être âgés de ≥ 18 ans.
• Les patients doivent avoir un statut de performance ECOG de 0, 1 ou 2.

• Présence d'une maladie documentée cliniquement et/ou radiologiquement. Toutes les études radiologiques doivent être réalisées dans les 28 jours précédant l'inscription (dans les 35 jours si négatif).

  • Phase I : les patients n'ont pas besoin d'avoir une maladie mesurable
  • Expansion de phase I : les patients doivent avoir une maladie mesurable
• Thérapie précédente

Chimiothérapie cytotoxique :

• Phase I : Il n'y a pas de limite au nombre de traitements antérieurs reçus.
• Extension de phase I : les patients doivent avoir reçu au moins un mais pas plus de 3 régimes pour une maladie avancée (Remarque : la chimiothérapie adjuvante contenant de l'anthracycline/taxane est considérée comme un régime avancé) contenant des régimes. Pendant l'expansion, le recrutement peut être limité aux patients considérés comme naïfs de platine ou sensibles au platine (aucun signe de progression de la maladie à la dernière dose ou dans les 3 mois suivant) ou naïfs de PARPi ou exposés. Les sites seront informés au moment de l'ouverture des cohortes

Autre thérapie systémique :

• Il n'y a pas de limite au nombre de traitements antérieurs.

Les patients doivent avoir récupéré (jusqu'au départ ou ≤ grade 1) de toute toxicité réversible liée à une chimiothérapie antérieure ou à un traitement systémique et avoir un lavage adéquat comme suit :

Le plus long de l'un des éléments suivants :

• Deux semaines,
• 5 demi-vies pour les agents expérimentaux,
• Durée de cycle standard des thérapies standard.

Radiation:

Une radiothérapie externe préalable est autorisée à condition qu'un minimum de 28 jours (4 semaines) se soit écoulé entre la dernière dose de rayonnement et la date d'enregistrement. Des exceptions peuvent être faites pour la radiothérapie non myélosuppressive à faible dose après consultation du CCTG. La radiothérapie concomitante n'est pas autorisée.

Chirurgie:

Une intervention chirurgicale antérieure est autorisée à condition qu'un minimum de 28 jours (4 semaines) se soient écoulés entre toute intervention chirurgicale majeure et la date d'enregistrement, et que la plaie ait cicatrisé.

• Exigences de laboratoire Neutrophiles absolus : ≥ 1,5 x 10^9/L Plaquettes : ≥ 100 x 10^9/L Bilirubine : ≤ 1,5 x LSN (limite supérieure de la normale) AST/ALT : ≤ 2,5 x LSN ≤ 5,0 x LSN si le patient a métastases hépatiques Créatinine sérique : ≤ 1,25 x LSN Clairance de la créatinine : ≥ 50 mL/min
• Les femmes / hommes en âge de procréer doivent avoir accepté d'utiliser deux méthodes contraceptives efficaces pendant l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose de CX5461.
• Le consentement du patient doit être obtenu de manière appropriée conformément aux exigences locales et réglementaires applicables.
• Les patients doivent être accessibles pour le traitement et le suivi.
• Le traitement doit commencer dans les 2 jours ouvrables suivant l'inscription du patient.

Critère d'exclusion:

- Autres tumeurs malignes

Phase I - Patients atteints d'autres tumeurs malignes nécessitant un traitement anticancéreux concomitant.

Expansion de phase I - Patients ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes, sauf :

• cancer de la peau non mélanomateux correctement traité,
• cancer in situ traité curativement, ou

• autres tumeurs solides traitées curativement au moins 2 ans avant l'inscription sans signe de maladie et ne nécessitant pas de traitement anticancéreux concomitant.

  • Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques ou une compression de la moelle épinière. Les patients présentant des métastases cérébrales/moelle épinière asymptomatiques qui ne sont pas programmés pour une radiothérapie, ou qui ont été traités et sont stables sans stéroïdes (ou sous dose décroissante) et anticonvulsivants sont éligibles.
  • Antécédents d'hypersensibilité au CX5461 ou à tout excipient.
  • Patients présentant des troubles de photosensibilité connus (xeroderma pigmentosa, porphyrie, etc.). Les patients qui n'acceptent pas d'utiliser des lunettes de soleil et un écran solaire (avec un SPF> 30 aux UVB et un haut degré de protection contre les UVA) s'ils sont exposés au soleil au cours de l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose. Les patients qui prévoient d'utiliser des lits de bronzage ou des cabines de bronzage au cours de l'étude et dans les 3 mois suivant la dernière dose ne sont pas éligibles.
  • Patients ayant des affections cardiovasculaires non traitées et/ou non contrôlées documentées au cours de la dernière année :
• une angine instable,
• insuffisance cardiaque congestive,
• infarctus du myocarde,
• arythmies ventriculaires cardiaques nécessitant des médicaments,
• antécédent de défauts de conduction auriculo-ventriculaire du 2ème ou 3ème degré.

Les patients qui n'ont pas eu de maladies cardiovasculaires non traitées ou non contrôlées au cours de la dernière année doivent avoir une FEVG ≥ 50 %.

• Traitement concomitant avec d'autres médicaments expérimentaux ou thérapie anticancéreuse.
• Patients avec des infections actives ou non contrôlées ou avec des maladies graves ou des conditions médicales qui ne permettraient pas au patient d'être pris en charge selon le protocole.
• Femmes enceintes ou allaitantes.