Uno studio di fase I su CX5461

Criterio di inclusione:

- Escalation di fase I del tumore di tipo: i pazienti devono avere una neoplasia solida confermata istologicamente/e/o citologicamente che è avanzata/metastatica/ricorrente o non resecabile e per la quale non esiste alcuna terapia curativa.

Espansione di fase I: le pazienti devono avere un carcinoma mammario metastatico/ricorrente/localmente avanzato/non resecabile con aberrazioni germinali BRCA1/2 o HRD note.

• Tutti i pazienti devono avere a disposizione un blocco di tessuto incluso in paraffina fissato in formalina (da tumore primario o metastatico) e devono aver fornito il consenso informato per il rilascio del blocco. Tutti i pazienti devono inoltre aver fornito il consenso informato per un campione di sangue intero (dopo l'attuazione dell'emendamento 3).
• Tutti i pazienti arruolati dopo l'attuazione dell'emendamento 2 devono inoltre aver fornito il consenso informato ed essere disposti a sottoporsi a una biopsia cutanea (di un'area che comprende i follicoli piliferi, che non è esposta al sole) prima del trattamento (dopo la registrazione) e dopo ciclo 1 giorno 15 (C1D16). Saranno necessarie anche biopsie tumorali accoppiate per 6-8 pazienti arruolati nell'espansione RP2D. Nota: durante l'arruolamento in questa parte dello studio, potrebbe essere necessario limitare l'arruolamento ai pazienti che sono idonei e hanno acconsentito a biopsie tumorali e cutanee. Le biopsie tumorali accoppiate sono fortemente raccomandate per tutti i pazienti
• I pazienti devono avere un'età ≥ 18 anni.
• I pazienti devono avere un performance status ECOG di 0, 1 o 2.

• Presenza di malattia documentata clinicamente e/o radiologicamente. Tutti gli studi radiologici devono essere eseguiti entro 28 giorni prima della registrazione (entro 35 giorni se negativi).

  • Fase I: i pazienti non devono avere una malattia misurabile
  • Espansione di fase I: i pazienti devono avere una malattia misurabile
• Terapia precedente

Chemioterapia citotossica:

• Fase I: non c'è limite al numero di regimi precedenti ricevuti.
• Espansione di fase I: i pazienti devono aver ricevuto almeno uno ma non più di 3 regimi per malattia avanzata (Nota: la chemioterapia adiuvante contenente antraciclina/taxano è considerata un regime avanzato) Nota: inizialmente, non vi è alcuna limitazione all'uso del precedente platino o PARPi regimi contenenti. Durante l'espansione, l'accumulo può essere limitato ai pazienti considerati naïve al platino o sensibili al platino (nessuna evidenza di progressione della malattia durante o entro 3 mesi dall'ultima dose) o naïve o esposti a PARPi. I siti saranno informati al momento dell'apertura delle coorti

Altra terapia sistemica:

• Non c'è limite al numero di terapie precedenti.

I pazienti devono essersi ripresi (al basale o ≤ grado 1) da tutta la tossicità reversibile correlata alla precedente chemioterapia o terapia sistemica e avere un adeguato washout come segue:

Il più lungo di uno dei seguenti:

• Due settimane,
• 5 tempi di dimezzamento per gli agenti sperimentali,
• Durata del ciclo standard delle terapie standard.

Radiazione:

È consentita una precedente radioterapia esterna a condizione che siano trascorsi almeno 28 giorni (4 settimane) tra l'ultima dose di radiazione e la data di registrazione. Possono essere fatte eccezioni per la radioterapia non mielosoppressiva a basso dosaggio, previa consultazione con il CCTG. La radioterapia concomitante non è consentita.

Chirurgia:

È consentito un precedente intervento chirurgico a condizione che siano trascorsi almeno 28 giorni (4 settimane) tra qualsiasi intervento chirurgico importante e la data di registrazione e che si sia verificata la guarigione della ferita.

• Requisiti di laboratorio Neutrofili assoluti: ≥ 1,5 x 10^9/L Piastrine: ≥ 100 x 10^9/L Bilirubina: ≤ 1,5 x ULN (limite superiore della norma) AST/ALT: ≤ 2,5 x ULN ≤ 5,0 x ULN se il paziente ha metastasi epatiche Creatinina sierica: ≤ 1,25 x ULN Clearance della creatinina: ≥ 50 mL/min
• Donne/uomini in età fertile devono aver accettato di utilizzare due metodi contraccettivi efficaci durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose di CX5461.
• Il consenso del paziente deve essere ottenuto in modo appropriato in conformità con i requisiti locali e normativi applicabili.
• I pazienti devono essere accessibili per il trattamento e il follow-up.
• Il trattamento deve iniziare entro 2 giorni lavorativi dalla registrazione del paziente.

Criteri di esclusione:

- Altri tumori maligni

Fase I - Pazienti con altri tumori maligni che richiedono una terapia antitumorale concomitante.

Espansione di fase I - Pazienti con una storia di altri tumori maligni, ad eccezione di:

• cancro della pelle non melanomatoso adeguatamente trattato,
• cancro in situ trattato in modo curativo, o

• altri tumori solidi trattati curativamente almeno 2 anni prima della registrazione senza evidenza di malattia e che non richiedono un trattamento antitumorale concomitante.

  • Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche o compressione del midollo spinale. Sono ammissibili i pazienti con metastasi cerebrali/midollo spinale asintomatiche per i quali non è prevista la radioterapia o che sono stati trattati e sono stabili senza steroidi (o con una dose decrescente) e anticonvulsivanti.
  • Storia di ipersensibilità a CX5461 o qualsiasi eccipiente.
  • Pazienti con disturbi noti di fotosensibilità (xeroderma pigmentosa, porfiria ecc.). Pazienti che non accettano di utilizzare occhiali da sole e crema solare (con SPF >30 a UVB e un alto grado di protezione contro i raggi UVA) se esposti alla luce solare nel corso dello studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose. I pazienti che intendono utilizzare lettini o cabine abbronzanti durante il corso dello studio ed entro 3 mesi dall'ultima dose non sono idonei.
  • Pazienti con patologie cardiovascolari non trattate e/o non controllate documentate nell'ultimo anno:
• angina instabile,
• insufficienza cardiaca congestizia,
• infarto miocardico,
• aritmie ventricolari cardiache che richiedono farmaci,
• storia di difetti di conduzione atrioventricolare di 2° o 3° grado.

I pazienti che non hanno avuto patologie cardiovascolari non trattate o non controllate nell'ultimo anno devono avere una LVEF ≥ 50%.

• Trattamento concomitante con altri farmaci sperimentali o terapia antitumorale.
• Pazienti con infezioni attive o non controllate o con gravi malattie o condizioni mediche che non consentirebbero la gestione del paziente secondo il protocollo.
• Donne in gravidanza o in allattamento.