Un estudio de fase I de CX5461

Criterios de inclusión:

- Escalamiento de fase I del tipo de tumor: los pacientes deben tener una neoplasia maligna sólida confirmada histológicamente o citológicamente que sea avanzada, metastásica, recurrente o irresecable y para la cual no exista una terapia curativa.

Expansión de fase I: los pacientes deben tener cáncer de mama metastásico/recurrente/localmente avanzado/no resecable con aberraciones conocidas de la línea germinal BRCA1/2 o HRD.

• Todos los pacientes deben tener disponible un bloque de tejido incluido en parafina y fijado en formalina (de un tumor primario o metastásico) y deben haber dado su consentimiento informado para la liberación del bloque. Todos los pacientes también deben haber dado su consentimiento informado para una muestra de sangre completa (después de la implementación de la enmienda 3).
• Todos los pacientes inscritos después de la implementación de la Enmienda 2 también deben haber dado su consentimiento informado y estar dispuestos a someterse a una biopsia de piel (de un área que incluye folículos pilosos, que no está expuesta al sol) antes del tratamiento (después del registro) y después ciclo 1 día 15 (C1D16). También se requerirán biopsias de tumores emparejados para 6-8 pacientes inscritos en la expansión RP2D. Nota: Durante la acumulación de esta parte del estudio, puede ser necesario restringir la acumulación a pacientes que sean aptos y hayan dado su consentimiento para biopsias de piel y tumor. Se recomiendan encarecidamente biopsias de tumores emparejados para todos los pacientes.
• Los pacientes deben tener ≥ 18 años de edad.
• Los pacientes deben tener un estado funcional ECOG de 0, 1 o 2.

• Presencia de enfermedad documentada clínica y/o radiológicamente. Todos los estudios de radiología deben realizarse dentro de los 28 días anteriores al registro (dentro de los 35 días si es negativo).

  • Fase I: los pacientes no necesitan tener una enfermedad medible
  • Fase I Expansión: los pacientes deben tener una enfermedad medible
• Terapia previa

Quimioterapia citotóxica:

• Fase I: No hay límite en el número de regímenes anteriores recibidos.
• Expansión de fase I: los pacientes deben haber recibido al menos uno, pero no más de 3 regímenes para la enfermedad avanzada (Nota: la quimioterapia adyuvante que contiene antraciclinas/taxanos se considera un régimen avanzado) Nota: inicialmente, no hay limitación para el uso de platino o PARPi previos que contienen regímenes. Durante la expansión, la acumulación puede limitarse a pacientes considerados sin tratamiento previo con platino o sensibles al platino (sin evidencia de progresión de la enfermedad en o dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis) o sin tratamiento previo con PARPi o expuestos. Los sitios serán informados en el momento de la apertura de las cohortes.

Otra terapia sistémica:

• No hay límite en el número de terapias previas.

Los pacientes deben haberse recuperado (hasta el valor inicial o ≤ grado 1) de toda la toxicidad reversible relacionada con la quimioterapia previa o la terapia sistémica y tener un lavado adecuado de la siguiente manera:

El más largo de uno de los siguientes:

• Dos semanas,
• 5 vidas medias para agentes en investigación,
• Duración del ciclo estándar de las terapias estándar.

Radiación:

Se permite la radiación externa previa siempre que hayan transcurrido un mínimo de 28 días (4 semanas) entre la última dosis de radiación y la fecha de registro. Se pueden hacer excepciones para la radioterapia no mielosupresora de dosis baja después de consultar con CCTG. No se permite la radioterapia concurrente.

Cirugía:

Se permite la cirugía previa siempre que hayan transcurrido un mínimo de 28 días (4 semanas) entre cualquier cirugía mayor y la fecha de registro, y que se haya producido la cicatrización de la herida.

• Requisitos de laboratorio Neutrófilos absolutos: ≥ 1,5 x 10^9/L Plaquetas: ≥ 100 x 10^9/L Bilirrubina: ≤ 1,5 x ULN (límite superior de lo normal) AST/ALT: ≤ 2,5 x ULN ≤ 5,0 x ULN si el paciente tiene metástasis hepáticas Creatinina sérica: ≤ 1,25 x ULN Aclaramiento de creatinina: ≥ 50 ml/min
• Las mujeres/hombres en edad fértil deben haber aceptado usar dos métodos anticonceptivos efectivos durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis de CX5461.
• El consentimiento del paciente debe obtenerse adecuadamente de acuerdo con los requisitos reglamentarios y locales aplicables.
• Los pacientes deben estar accesibles para el tratamiento y el seguimiento.
• El tratamiento debe comenzar dentro de los 2 días hábiles posteriores al registro del paciente.

Criterio de exclusión:

- Otras neoplasias malignas

Fase I: pacientes con otras neoplasias malignas que requieren terapia anticancerígena concurrente.

Expansión de fase I: pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto:

• cáncer de piel no melanomatoso adecuadamente tratado,
• cáncer in situ tratado curativamente, o

• otros tumores sólidos tratados curativamente al menos 2 años antes del registro sin evidencia de enfermedad y que no requieran tratamiento contra el cáncer concurrente.

  • Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas o compresión de la médula espinal. Son elegibles los pacientes con metástasis cerebral/médula espinal asintomática que no están planificados para recibir radiación, o que han sido tratados y están estables sin esteroides (o con una dosis decreciente) y anticonvulsivos.
  • Historia de hipersensibilidad a CX5461 o cualquier excipiente.
  • Pacientes con trastornos de fotosensibilidad conocidos (xeroderma pigmentosa, porfiria, etc.). Pacientes que no acepten utilizar gafas de sol y bloqueador solar (con SPF >30 a UVB y alto grado de protección frente a UVA) si se exponen a la luz solar durante el transcurso del estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis. Los pacientes que planeen usar camas solares o cabinas de bronceado durante el curso del estudio y dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis no son elegibles.
  • Pacientes que tienen condiciones cardiovasculares no tratadas y/o no controladas documentadas en el último año:
• angina inestable,
• insuficiencia cardíaca congestiva,
• infarto de miocardio,
• arritmias ventriculares cardíacas que requieren medicación,
• antecedentes de defectos de conducción auriculoventricular de segundo o tercer grado.

Los pacientes que no tengan condiciones cardiovasculares no tratadas o no controladas en el último año deben tener una FEVI ≥ 50%.

• Tratamiento concurrente con otros medicamentos en investigación o terapia contra el cáncer.
• Pacientes con infecciones activas o no controladas o con enfermedades o condiciones médicas graves que no permitan el manejo del paciente según el protocolo.
• Mujeres embarazadas o lactantes.