Studie fáze I CX5461

Kritéria pro zařazení:

- Eskalace nádoru typu I. fáze: Pacienti musí mít histologicky/nebo cytologicky potvrzenou solidní malignitu, která je pokročilá/metastatická/recidivující nebo neresekovatelná a pro kterou neexistuje žádná kurativní terapie.

Rozšíření fáze I: Pacientky musí mít metastatický/recidivující/lokálně pokročilý/neresekovatelný karcinom prsu se známými zárodečnými aberacemi BRCA1/2 nebo HRD.

• Všichni pacienti musí mít k dispozici formalínem fixovaný tkáňový blok zalitý v parafínu (z primárního nebo metastatického nádoru) a musí poskytnout informovaný souhlas s uvolněním bloku. Všichni pacienti musí také poskytnout informovaný souhlas s odběrem plné krve (po implementaci pozměňovacího návrhu 3).
• Všichni pacienti zařazení po implementaci dodatku 2 musí také poskytnout informovaný souhlas s biopsií kůže (oblasti obsahující vlasové folikuly, která není vystavena slunci) a musí být ochotni ji podstoupit před léčbou (po registraci) a po cyklus 1 den 15 (C1D16). U 6–8 pacientů zařazených do expanze RP2D budou také vyžadovány párové biopsie nádoru. Poznámka: Během přírůstku do této části studie může být nutné omezit přírůstek na pacienty, kteří jsou vhodní pro biopsie nádorů a kůže a kteří s nimi souhlasili. U všech pacientů se důrazně doporučují párové biopsie nádoru
• Pacienti musí být ve věku ≥ 18 let.
• Pacienti musí mít výkonnostní stav ECOG 0, 1 nebo 2.

• Přítomnost klinicky a/nebo radiologicky dokumentovaného onemocnění. Všechny radiologické studie musí být provedeny do 28 dnů před registrací (do 35 dnů, pokud jsou negativní).

  • Fáze I: pacienti nemusí mít měřitelnou nemoc
  • Fáze I Expanze: pacienti musí mít měřitelnou nemoc
• Předchozí terapie

Cytotoxická chemoterapie:

• Fáze I: Počet přijatých předchozích režimů není omezen.
• Rozšíření fáze I: Pacienti musí dostat alespoň jeden, ale ne více než 3 režimy pro pokročilé onemocnění (Poznámka: adjuvantní chemoterapie obsahující antracyklin/taxan je považována za pokročilý režim) Poznámka: zpočátku neexistuje žádné omezení na použití předchozí platinové PARPi obsahující režimy. Během expanze může být přírůstek omezen na pacienty, kteří jsou považováni za pacienty dosud neléčené na platinu nebo citlivé na platinu (žádné známky progrese onemocnění při poslední dávce nebo do 3 měsíců od poslední dávky) nebo pacienty dosud neléčené nebo exponované PARPi. Místa budou informována v době otevření kohort

Další systémová terapie:

• Počet předchozích terapií není omezen.

Pacienti se musí zotavit (na výchozí hodnotu nebo ≤ stupeň 1) ze všech reverzibilních toxicit souvisejících s předchozí chemoterapií nebo systémovou terapií a musí mít adekvátní vymytí následujícím způsobem:

Nejdelší z následujících:

• Dva týdny,
• 5 poločasů pro výzkumné látky,
• Standardní délka cyklu standardních terapií.

Záření:

Předchozí ozáření zevním paprskem je povoleno za předpokladu, že mezi poslední dávkou záření a datem registrace uplynulo minimálně 28 dní (4 týdny). Po konzultaci s CCTG lze učinit výjimky pro nízkodávkovou nemyelosupresivní radioterapii. Souběžná radioterapie není povolena.

Chirurgická operace:

Předchozí operace je povolena za předpokladu, že mezi velkým chirurgickým zákrokem a datem registrace uplynulo minimálně 28 dní (4 týdny) a došlo k zahojení rány.

• Laboratorní požadavky Absolutní neutrofily: ≥ 1,5 x 10^9/L Krevní destičky: ≥ 100 x 10^9/L Bilirubin: ≤ 1,5 x ULN (horní hranice normy) AST/ALT: ≤ 2,5 x ULN ≤ 5,0 jaterní metastázy Sérový kreatinin: ≤ 1,25 x ULN Clearance kreatininu: ≥ 50 ml/min
• Ženy/muži ve fertilním věku musí během studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce CX5461 souhlasit s použitím dvou účinných antikoncepčních metod.
• Souhlas pacienta musí být získán odpovídajícím způsobem v souladu s platnými místními a regulačními požadavky.
• Pacienti musí být přístupní pro léčbu a sledování.
• Léčba má začít do 2 pracovních dnů od registrace pacienta.

Kritéria vyloučení:

- Jiné malignity

Fáze I – Pacienti s jinými malignitami vyžadujícími souběžnou protinádorovou léčbu.

Fáze I expanze – Pacienti s anamnézou jiných malignit, kromě:

• adekvátně léčená nemelanomatózní rakovina kůže,
• kurativním způsobem léčená rakovina in situ, popř

• jiné solidní nádory kurativní alespoň 2 roky před registrací bez známek onemocnění a nevyžadující současnou protinádorovou léčbu.

  • Pacienti se symptomatickými metastázami v mozku nebo kompresí míchy. Vhodné jsou pacienti s asymptomatickými metastázami do mozku/míchy, u kterých není plánováno ozařování, nebo kteří byli léčeni a jsou stabilní bez steroidů (nebo s klesající dávkou) a antikonvulziv.
  • Anamnéza přecitlivělosti na CX5461 nebo na kteroukoli pomocnou látku.
  • Pacienti se známými poruchami fotosenzitivity (xeroderma pigmentosa, porfyrie atd.). Pacienti, kteří nesouhlasí s používáním slunečních brýlí a slunečních blokátorů (s SPF >30 až UVB a vysokým stupněm ochrany proti UVA), pokud jsou vystaveni slunečnímu záření v průběhu studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce. Pacienti, kteří plánují používat solária nebo solária v průběhu studie a do 3 měsíců po poslední dávce, nejsou způsobilí.
  • Pacienti, kteří mají neléčené a/nebo nekontrolované kardiovaskulární onemocnění zdokumentované v posledním roce:
• nestabilní angina pectoris,
• městnavé srdeční selhání,
• infarkt myokardu,
• srdeční ventrikulární arytmie vyžadující léky,
• anamnéza poruch atrioventrikulárního vedení 2. nebo 3. stupně.

Pacienti, kteří v posledním roce neměli neléčené nebo nekontrolované kardiovaskulární onemocnění, musí mít LVEF ≥ 50 %.

• Souběžná léčba jinými hodnocenými léky nebo protinádorová léčba.
• Pacienti s aktivními nebo nekontrolovanými infekcemi nebo se závažnými nemocemi nebo zdravotními stavy, které neumožňují léčbu pacienta podle protokolu.
• Těhotné nebo kojící ženy.