Um estudo de Fase I do CX5461

Critério de inclusão:

- Escalada de Fase I do Tumor: Os pacientes devem ter malignidade sólida confirmada histologicamente/e ou citologicamente que seja avançada/metastática/recorrente ou irressecável e para a qual não exista terapia curativa.

Expansão de Fase I: Os pacientes devem ter câncer de mama metastático/recorrente/localmente avançado/irressecável com aberrações germinativas BRCA1/2 ou HRD conhecidas.

• Todos os pacientes devem ter um bloco de tecido embebido em parafina fixado em formalina (de tumor primário ou metastático) disponível e devem ter fornecido consentimento informado para a liberação do bloco. Todos os pacientes também devem ter fornecido consentimento informado para uma amostra de sangue total (após a implementação da alteração 3).
• Todos os pacientes inscritos após a implementação da Emenda 2 também devem ter fornecido consentimento informado e estar dispostos a se submeter a uma biópsia de pele (de uma área incluindo folículos pilosos, que não foi exposta ao sol) antes do tratamento (após o registro) e após ciclo 1 dia 15 (C1D16). Biópsias de tumor pareadas também serão necessárias para 6-8 pacientes inscritos na expansão RP2D. Observação: durante o acréscimo para esta parte do estudo, pode ser necessário restringir o recrutamento a pacientes adequados e que tenham consentido com biópsias de tumor e pele. Biópsias tumorais pareadas são fortemente recomendadas para todos os pacientes
• Os pacientes devem ter ≥ 18 anos de idade.
• Os pacientes devem ter um status de desempenho ECOG de 0, 1 ou 2.

• Presença de doença clinicamente e/ou radiologicamente documentada. Todos os estudos radiológicos devem ser realizados até 28 dias antes do registro (até 35 dias se forem negativos).

  • Fase I: os pacientes não precisam ter doença mensurável
  • Fase I Expansão: os pacientes devem ter doença mensurável
• Terapia Anterior

Quimioterapia Citotóxica:

• Fase I: Não há limite para o número de esquemas anteriores recebidos.
• Expansão da Fase I: Os pacientes devem ter recebido pelo menos um, mas não mais do que 3 regimes para doença avançada (Nota: quimioterapia contendo antraciclina/taxano adjuvante é considerada um regime avançado) Nota: inicialmente, não há limitação para o uso prévio de PARPi platinumor contendo regimes. Durante a expansão, o acúmulo pode ser limitado a pacientes considerados virgens de platina, ou sensíveis à platina (sem evidência de progressão da doença em ou dentro de 3 meses após a última dose) ou PARPi virgens ou expostos. Os locais serão informados no momento da abertura das coortes

Outra Terapia Sistêmica:

• Não há limite para o número de terapias anteriores.

Os pacientes devem ter se recuperado (para o valor basal ou ≤ grau 1) de toda toxicidade reversível relacionada à quimioterapia anterior ou terapia sistêmica e ter uma eliminação adequada da seguinte forma:

Mais longo de um dos seguintes:

• Duas semanas,
• 5 meias-vidas para agentes experimentais,
• Duração do ciclo padrão de terapias padrão.

Radiação:

A radiação prévia por feixe externo é permitida desde que tenham decorrido um mínimo de 28 dias (4 semanas) entre a última dose de radiação e a data de registro. Exceções podem ser feitas para radioterapia não mielossupressora de baixa dose após consulta com CCTG. A radioterapia concomitante não é permitida.

Cirurgia:

A cirurgia prévia é permitida desde que tenha decorrido um mínimo de 28 dias (4 semanas) entre qualquer cirurgia de grande porte e a data do registro, e que a ferida tenha cicatrizado.

• Requisitos laboratoriais Neutrófilos absolutos: ≥ 1,5 x 10^9/L Plaquetas: ≥ 100 x 10^9/L Bilirrubina: ≤ 1,5 x LSN (limite superior do normal) AST/ALT: ≤ 2,5 x LSN ≤ 5,0 x LSN se o paciente tiver metástases hepáticas Creatinina sérica: ≤ 1,25 x LSN Depuração de creatinina: ≥ 50 mL/min
• Mulheres/homens com potencial para engravidar devem ter concordado em usar dois métodos contraceptivos eficazes durante o estudo e por 6 meses após a última dose de CX5461.
• O consentimento do paciente deve ser obtido adequadamente de acordo com os requisitos locais e regulamentares aplicáveis.
• Os pacientes devem estar acessíveis para tratamento e acompanhamento.
• O tratamento deve começar dentro de 2 dias úteis após o registro do paciente.

Critério de exclusão:

- Outras neoplasias

Fase I - Pacientes com outras malignidades que requerem terapia antineoplásica concomitante.

Fase I Expansão - Pacientes com história de outras malignidades, exceto:

• câncer de pele não melanoma tratado adequadamente,
• câncer in situ tratado curativamente, ou

• outros tumores sólidos tratados curativamente pelo menos 2 anos antes do registro sem evidência de doença e não requerendo tratamento anticancerígeno concomitante.

  • Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas ou compressão da medula espinhal. Pacientes com metástase cerebral/medula espinhal assintomáticas que não foram planejadas para receber radiação, ou que foram tratados e estão estáveis ​​sem esteróides (ou com uma dose decrescente) e anticonvulsivantes são elegíveis.
  • História de hipersensibilidade ao CX5461 ou a qualquer excipiente.
  • Pacientes com distúrbios conhecidos de fotossensibilidade (xeroderma pigmentosa, porfiria, etc.). Pacientes que não concordam em usar óculos escuros e protetor solar (com FPS >30 a UVB e alto grau de proteção contra UVA) se expostos à luz solar durante o estudo e por 3 meses após a última dose. Os pacientes que planejam usar solários ou cabines de bronzeamento durante o estudo e dentro de 3 meses após a última dose não são elegíveis.
  • Pacientes com condições cardiovasculares não tratadas e/ou não controladas documentadas no último ano:
• angina instável,
• insuficiência cardíaca congestiva,
• infarto do miocárdio,
• arritmias ventriculares cardíacas que requerem medicação,
• história de defeitos de condução atrioventricular de 2º ou 3º grau.

Pacientes que não tiveram condições cardiovasculares não tratadas ou não controladas no último ano devem ter FEVE ≥ 50%.

• Tratamento concomitante com outros medicamentos em investigação ou terapia anticancerígena.
• Pacientes com infecções ativas ou não controladas ou com doenças graves ou condições médicas que não permitiriam que o paciente fosse tratado de acordo com o protocolo.
• Mulheres grávidas ou lactantes.