Badanie I fazy CX5461

Kryteria przyjęcia:

- Faza I eskalacji typu nowotworu: Pacjenci muszą mieć potwierdzony histologicznie/lub cytologicznie lity nowotwór złośliwy, który jest zaawansowany/z przerzutami/nawracający lub nieoperacyjny i dla którego nie istnieje terapia lecznicza.

Ekspansja fazy I: Pacjenci muszą mieć raka piersi z przerzutami/nawrotu/miejscowo zaawansowanego/nieoperacyjnego raka piersi ze znanymi aberracjami linii zarodkowej BRCA1/2 lub HRD.

• Wszyscy pacjenci muszą mieć dostępny utrwalony w formalinie blok tkankowy zatopiony w parafinie (z guza pierwotnego lub przerzutowego) i muszą wyrazić świadomą zgodę na zwolnienie blokady. Wszyscy pacjenci muszą również wyrazić świadomą zgodę na pobranie próbki krwi pełnej (po wprowadzeniu poprawki 3).
• Wszyscy pacjenci włączeni po wprowadzeniu Poprawki 2 muszą również wyrazić świadomą zgodę i wyrazić chęć poddania się biopsji skóry (obszaru obejmującego mieszki włosowe, który nie jest narażony na działanie promieni słonecznych) przed rozpoczęciem leczenia (po rejestracji) i po cykl 1 dzień 15 (C1D16). Sparowane biopsje guza będą również wymagane w przypadku 6-8 pacjentów włączonych do ekspansji RP2D. Uwaga: Podczas gromadzenia danych do tej części badania może być konieczne ograniczenie gromadzenia danych do pacjentów, którzy kwalifikują się do biopsji guza i skóry i wyrazili na to zgodę. Sparowane biopsje guza są zdecydowanie zalecane dla wszystkich pacjentów
• Pacjenci muszą być w wieku ≥ 18 lat.
• Stan sprawności pacjentów w skali ECOG musi wynosić 0, 1 lub 2.

• Obecność choroby udokumentowanej klinicznie i/lub radiologicznie. Wszystkie badania radiologiczne muszą być wykonane w ciągu 28 dni przed rejestracją (w ciągu 35 dni w przypadku wyniku negatywnego).

  • Faza I: pacjenci nie muszą mieć mierzalnej choroby
  • Ekspansja fazy I: pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę
• Poprzednia terapia

Chemioterapia cytotoksyczna:

• Faza I: Nie ma ograniczeń co do liczby otrzymanych wcześniej schematów.
• Faza I Ekspansja: Pacjenci muszą otrzymać co najmniej jeden, ale nie więcej niż 3 schematy leczenia zaawansowanej choroby (Uwaga: uzupełniająca chemioterapia zawierająca antracyklinę/taksan jest uważana za schemat zaawansowany) Uwaga: początkowo nie ma ograniczeń co do stosowania wcześniejszego PARPi platyny zawierające reżimy. Podczas ekspansji naliczanie może być ograniczone do pacjentów uznanych za nieleczonych wcześniej platyną lub pacjentów wrażliwych na platynę (brak oznak progresji choroby w dniu lub w ciągu 3 miesięcy od ostatniej dawki) lub pacjentów nieleczonych wcześniej lub narażonych na PARPi. Ośrodki zostaną poinformowane w momencie otwarcia kohort

Inna terapia systemowa:

• Nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych terapii.

Pacjenci muszą być wyleczeni (do stanu początkowego lub ≤ stopnia 1) po wszystkich odwracalnych toksycznościach związanych z wcześniejszą chemioterapią lub terapią ogólnoustrojową i mieć odpowiednie wypłukanie w następujący sposób:

Najdłuższy z następujących:

• Dwa tygodnie,
• 5 okresów półtrwania dla agentów śledczych,
• Standardowa długość cyklu standardowych terapii.

Promieniowanie:

Dozwolone jest wcześniejsze napromieniowanie wiązką zewnętrzną, pod warunkiem że między ostatnią dawką promieniowania a datą rejestracji upłynęło co najmniej 28 dni (4 tygodnie). Wyjątki mogą dotyczyć niskodawkowej radioterapii niemielosupresyjnej po konsultacji z CCTG. Jednoczesna radioterapia jest niedozwolona.

Chirurgia:

Dozwolona jest wcześniejsza operacja pod warunkiem, że między jakąkolwiek poważną operacją a datą rejestracji upłynęło co najmniej 28 dni (4 tygodnie) oraz że nastąpiło wygojenie rany.

• Wymagania laboratoryjne Bezwzględne neutrofile: ≥ 1,5 x 10^9/l Płytki krwi: ≥ 100 x 10^9/l Bilirubina: ≤ 1,5 x ULN (górna granica normy) AST/ALT: ≤ 2,5 x ULN ≤ 5,0 x ULN, jeśli pacjent ma przerzuty do wątroby Stężenie kreatyniny w surowicy: ≤ 1,25 x GGN Klirens kreatyniny: ≥ 50 ml/min
• Kobiety/mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch skutecznych metod antykoncepcji podczas badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki CX5461.
• Należy odpowiednio uzyskać zgodę pacjenta, zgodnie z obowiązującymi wymogami lokalnymi i regulacyjnymi.
• Pacjenci muszą być dostępni do leczenia i obserwacji.
• Leczenie należy rozpocząć w ciągu 2 dni roboczych od rejestracji pacjenta.

Kryteria wyłączenia:

- Inne nowotwory złośliwe

Faza I - Pacjenci z innymi nowotworami wymagającymi jednoczesnej terapii przeciwnowotworowej.

Faza I Ekspansja - Pacjenci z historią innych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem:

• odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry,
• leczony leczony rak in situ lub

• inne guzy lite leczone co najmniej 2 lata przed rejestracją bez cech choroby i niewymagające jednoczesnego leczenia przeciwnowotworowego.

  • Pacjenci z objawowymi przerzutami do mózgu lub uciskiem rdzenia kręgowego. Kwalifikują się pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do mózgu/rdzenia kręgowego, u których nie planuje się radioterapii lub którzy byli leczeni i są stabilni bez sterydów (lub w zmniejszającej się dawce) i leków przeciwdrgawkowych.
  • Historia nadwrażliwości na CX5461 lub jakąkolwiek substancję pomocniczą.
  • Pacjenci ze stwierdzoną nadwrażliwością na światło (xeroderma pigmentosa, porfiria itp.). Pacjenci, którzy nie zgadzają się na używanie okularów przeciwsłonecznych i kremów przeciwsłonecznych (o SPF >30 do UVB i wysokim stopniu ochrony przed UVA) w przypadku ekspozycji na światło słoneczne w trakcie badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Pacjenci, którzy planują korzystanie z solarium lub solarium w trakcie badania iw ciągu 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki, nie kwalifikują się.
  • Pacjenci, u których w ciągu ostatniego roku udokumentowano nieleczone i/lub niekontrolowane choroby sercowo-naczyniowe:
• niestabilna dusznica bolesna,
• zastoinowa niewydolność serca,
• zawał mięśnia sercowego,
• komorowe zaburzenia rytmu serca wymagające leków,
• historia wad przewodzenia przedsionkowo-komorowego II lub III stopnia.

Pacjenci, u których w ciągu ostatniego roku nie występowały nieleczone lub niekontrolowane choroby sercowo-naczyniowe, muszą mieć LVEF ≥ 50%.

• Jednoczesne leczenie innymi badanymi lekami lub terapią przeciwnowotworową.
• Pacjenci z aktywnymi lub niekontrolowanymi infekcjami lub z poważnymi chorobami lub schorzeniami, które nie pozwalają na leczenie pacjenta zgodnie z protokołem.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.