Eine Phase-I-Studie zu CX5461

Einschlusskriterien:

- Tumortyp Phase I Eskalation: Die Patienten müssen eine histologisch/und/oder zytologisch bestätigte solide Malignität haben, die fortgeschritten/metastasiert/rezidivierend oder inoperabel ist und für die es keine kurative Therapie gibt.

Phase-I-Expansion: Die Patientinnen müssen metastasierten/rezidivierenden/lokal fortgeschrittenen/nicht resezierbaren Brustkrebs mit bekannten BRCA1/2- oder HRD-Keimbahnanomalien haben.

• Alle Patienten müssen einen formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten Gewebeblock (von einem primären oder metastasierten Tumor) zur Verfügung haben und ihre Zustimmung zur Freigabe des Blocks nach Aufklärung gegeben haben. Alle Patienten müssen auch eine informierte Einwilligung für eine Vollblutprobe (nach Umsetzung von Änderung 3) gegeben haben.
• Alle Patienten, die nach der Umsetzung von Änderungsantrag 2 aufgenommen werden, müssen außerdem vor der Behandlung (nach der Registrierung) und danach ihre Einverständniserklärung für eine Hautbiopsie (in einem Bereich einschließlich Haarfollikel, der nicht der Sonne ausgesetzt ist) erteilt haben und bereit sein, sich einer Hautbiopsie zu unterziehen Zyklus 1 Tag 15 (C1D16). Gepaarte Tumorbiopsien sind auch für 6-8 Patienten erforderlich, die für die RP2D-Erweiterung registriert sind. Hinweis: Während der Rekrutierung für diesen Teil der Studie kann es erforderlich sein, die Rekrutierung auf Patienten zu beschränken, die für Tumor- und Hautbiopsien geeignet sind und diesen zugestimmt haben. Gepaarte Tumorbiopsien werden allen Patienten dringend empfohlen
• Die Patienten müssen ≥ 18 Jahre alt sein.
• Die Patienten müssen einen ECOG-Leistungsstatus von 0, 1 oder 2 haben.

• Vorhandensein einer klinisch und/oder radiologisch dokumentierten Erkrankung. Alle radiologischen Untersuchungen müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung durchgeführt werden (innerhalb von 35 Tagen bei negativem Ergebnis).

  • Phase I: Patienten müssen keine messbare Krankheit haben
  • Phase-I-Expansion: Die Patienten müssen eine messbare Krankheit haben
• Vorherige Therapie

Zytotoxische Chemotherapie:

• Phase I: Es gibt keine Begrenzung für die Anzahl der erhaltenen vorherigen Therapien.
• Phase-I-Expansion: Die Patienten müssen mindestens eine, aber nicht mehr als 3 Therapien gegen fortgeschrittene Erkrankung erhalten haben (Hinweis: Eine adjuvante anthrazyklin-/taxanhaltige Chemotherapie gilt als fortgeschrittene Therapie). Regime enthalten. Während der Expansion kann die Ansammlung auf Patienten beschränkt sein, die als platinnaiv oder platinsensitiv (keine Anzeichen einer Krankheitsprogression bei oder innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Dosis) oder PARPi-naiv oder -exponiert gelten. Die Standorte werden zum Zeitpunkt der Eröffnung der Kohorten informiert

Andere systemische Therapie:

• Die Anzahl der Vortherapien ist unbegrenzt.

Die Patienten müssen sich (bis zum Ausgangswert oder ≤ Grad 1) von allen reversiblen Toxizitäten im Zusammenhang mit einer vorherigen Chemotherapie oder systemischen Therapie erholt haben und eine angemessene Auswaschung wie folgt aufweisen:

Längste einer der folgenden:

• Zwei Wochen,
• 5 Halbwertszeiten für Ermittlungsagenten,
• Standardzykluslänge von Standardtherapien.

Strahlung:

Eine vorherige externe Bestrahlung ist zulässig, sofern zwischen der letzten Bestrahlungsdosis und dem Datum der Registrierung mindestens 28 Tage (4 Wochen) vergangen sind. Ausnahmen können nach Rücksprache mit CCTG für eine niedrig dosierte, nicht myelosuppressive Strahlentherapie gemacht werden. Eine gleichzeitige Strahlentherapie ist nicht zulässig.

Operation:

Vorherige Operationen sind zulässig, sofern zwischen einer größeren Operation und dem Datum der Registrierung mindestens 28 Tage (4 Wochen) vergangen sind und die Wundheilung stattgefunden hat.

• Laboranforderungen Absolute Neutrophile: ≥ 1,5 x 10^9/l Thrombozyten: ≥ 100 x 10^9/l Bilirubin: ≤ 1,5 x ULN (Obergrenze des Normalwerts) AST/ALT: ≤ 2,5 x ULN ≤ 5,0 x ULN, falls der Patient hat Lebermetastasen Serum-Kreatinin: ≤ 1,25 x ULN Kreatinin-Clearance: ≥ 50 ml/min
• Frauen/Männer im gebärfähigen Alter müssen zugestimmt haben, während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis von CX5461 zwei wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.
• Die Zustimmung des Patienten muss entsprechend den geltenden lokalen und behördlichen Anforderungen eingeholt werden.
• Die Patienten müssen für die Behandlung und Nachsorge zugänglich sein.
• Die Behandlung muss innerhalb von 2 Werktagen nach der Patientenregistrierung beginnen.

Ausschlusskriterien:

- Andere bösartige Erkrankungen

Phase I – Patienten mit anderen malignen Erkrankungen, die eine gleichzeitige Antikrebstherapie benötigen.

Phase-I-Expansion – Patienten mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, außer:

• adäquat behandelter nicht-melanomatöser Hautkrebs,
• kurativ behandelter In-situ-Krebs, oder

• andere solide Tumoren, die mindestens 2 Jahre vor der Registrierung kurativ behandelt wurden, ohne Anzeichen einer Krankheit und ohne gleichzeitige Behandlung mit Krebs.

  • Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen oder Kompression des Rückenmarks. Patienten mit asymptomatischen Hirn-/Rückenmarksmetastasen, für die keine Bestrahlung geplant ist, oder die behandelt wurden und ohne Steroide (oder mit abnehmender Dosis) und Antikonvulsiva stabil sind, kommen in Frage.
  • Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen CX5461 oder einen Hilfsstoff.
  • Patienten mit bekannten Lichtempfindlichkeitsstörungen (Xeroderma pigmentosa, Porphyrie usw.). Patienten, die nicht damit einverstanden sind, eine Sonnenbrille und einen Sonnenblocker (mit SPF >30 gegenüber UVB und einem hohen Schutzgrad gegen UVA) zu verwenden, wenn sie während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis Sonnenlicht ausgesetzt sind. Patienten, die während der Studie und innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Dosis Sonnenbänke oder Solarien nutzen möchten, sind nicht teilnahmeberechtigt.
  • Patienten mit unbehandelten und/oder unkontrollierten kardiovaskulären Erkrankungen, die innerhalb des letzten Jahres dokumentiert wurden:
• instabile Angina,
• kongestive Herzinsuffizienz,
• Herzinfarkt,
• medikamentöse Herzrhythmusstörungen,
• Vorgeschichte von atrioventrikulären Leitungsstörungen 2. oder 3. Grades.

Patienten, die im letzten Jahr keine unbehandelten oder unkontrollierten kardiovaskulären Erkrankungen hatten, müssen eine LVEF ≥ 50 % aufweisen.

• Gleichzeitige Behandlung mit anderen Prüfpräparaten oder einer Krebstherapie.
• Patienten mit aktiven oder unkontrollierten Infektionen oder mit schweren Krankheiten oder medizinischen Zuständen, die eine Behandlung des Patienten gemäß dem Protokoll nicht zulassen würden.
• Schwangere oder stillende Frauen.