Een fase I-studie van CX5461

Inclusiecriteria:

- Fase I-escalatie van tumortype: patiënten moeten een histologisch/en/of cytologisch bevestigde solide maligniteit hebben die gevorderd/gemetastaseerd/recidiverend of inoperabel is en waarvoor geen curatieve therapie bestaat.

Fase I-uitbreiding: Patiënten moeten gemetastaseerde/recidiverende/lokaal gevorderde/inoperabele borstkanker hebben met bekende BRCA1/2- of HRD-kiembaanafwijkingen.

• Alle patiënten moeten een in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed weefselblok (van primaire of gemetastaseerde tumor) beschikbaar hebben en moeten geïnformeerde toestemming hebben gegeven voor het opheffen van het blok. Alle patiënten moeten ook geïnformeerde toestemming hebben gegeven voor een volbloedmonster (na implementatie van amendement 3).
• Alle patiënten die na de implementatie van amendement 2 zijn ingeschreven, moeten ook geïnformeerde toestemming hebben gegeven voor en bereid zijn een huidbiopsie te ondergaan (van een gebied inclusief haarzakjes, dat niet is blootgesteld aan de zon) voorafgaand aan de behandeling (na registratie) en daarna cyclus 1 dag 15 (C1D16). Gepaarde tumorbiopten zijn ook vereist voor 6-8 patiënten die zijn ingeschreven voor de RP2D-uitbreiding. Opmerking: tijdens de opbouw van dit deel van het onderzoek kan het nodig zijn om de opbouw te beperken tot patiënten die geschikt zijn voor, en hebben ingestemd met, tumor- en huidbiopten. Gepaarde tumorbiopten worden sterk aanbevolen voor alle patiënten
• Patiënten moeten ≥ 18 jaar oud zijn.
• Patiënten moeten een ECOG-prestatiestatus van 0, 1 of 2 hebben.

• Aanwezigheid van klinisch en/of radiologisch gedocumenteerde ziekte. Alle radiologische onderzoeken moeten worden uitgevoerd binnen 28 dagen voorafgaand aan de registratie (binnen 35 dagen indien negatief).

  • Fase I: patiënten hoeven geen meetbare ziekte te hebben
  • Fase I Uitbreiding: patiënten moeten een meetbare ziekte hebben
• Vorige therapie

Cytotoxische chemotherapie:

• Fase I: Er is geen limiet aan het aantal eerder ontvangen regimes.
• Fase I-uitbreiding: Patiënten moeten ten minste één maar niet meer dan 3 regimes hebben gekregen voor gevorderde ziekte (Opmerking: adjuvante anthracycline/taxaanbevattende chemotherapie wordt beschouwd als een geavanceerd regime) Opmerking: aanvankelijk is er geen beperking voor het gebruik van eerder platinum of PARPi regimes bevatten. Tijdens de uitbreiding kan de opbouw beperkt zijn tot patiënten die worden beschouwd als platina-naïef of platina-gevoelig (geen bewijs van ziekteprogressie op of binnen 3 maanden na de laatste dosis) of PARPi-naïef of blootgesteld. Locaties zullen worden geïnformeerd op het moment van de opening van de cohorten

Andere systemische therapie:

• Er is geen limiet aan het aantal eerdere therapieën.

Patiënten moeten hersteld zijn (tot baseline of ≤ graad 1) van alle reversibele toxiciteit gerelateerd aan eerdere chemotherapie of systemische therapie en moeten als volgt voldoende wash-out hebben:

Langste van een van de volgende:

• Twee weken,
• 5 halfwaardetijden voor onderzoeksagentia,
• Standaard cyclusduur van standaard therapieën.

Straling:

Voorafgaande uitwendige bestraling is toegestaan ​​mits er minimaal 28 dagen (4 weken) zijn verstreken tussen de laatste bestralingsdosis en de datum van aanmelding. Voor laag gedoseerde, niet myelosuppressieve radiotherapie kan na overleg met CCTG een uitzondering worden gemaakt. Gelijktijdige radiotherapie is niet toegestaan.

Chirurgie:

Eerdere operaties zijn toegestaan, op voorwaarde dat er minimaal 28 dagen (4 weken) zijn verstreken tussen een grote operatie en de datum van registratie, en dat wondgenezing heeft plaatsgevonden.

• Laboratoriumvereisten Absolute neutrofielen: ≥ 1,5 x 10^9/L Bloedplaatjes: ≥ 100 x 10^9/L Bilirubine: ≤ 1,5 x ULN (bovengrens van normaal) AST/ALT: ≤ 2,5 x ULN ≤ 5,0 x ULN als de patiënt levermetastasen Serumcreatinine: ≤ 1,25 x ULN Creatinineklaring: ≥ 50 ml/min
• Vrouwen/mannen in de vruchtbare leeftijd moeten hebben ingestemd met het gebruik van twee effectieve anticonceptiemethoden tijdens de studie en gedurende 6 maanden na de laatste dosis CX5461.
• Toestemming van de patiënt moet op passende wijze worden verkregen in overeenstemming met de toepasselijke lokale en regelgevende vereisten.
• Patiënten moeten bereikbaar zijn voor behandeling en follow-up.
• De behandeling start binnen 2 werkdagen na aanmelding van de patiënt.

Uitsluitingscriteria:

- Andere maligniteiten

Fase I - Patiënten met andere maligniteiten die gelijktijdig antikankertherapie nodig hebben.

Fase I-uitbreiding - Patiënten met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten, behalve:

• adequaat behandelde niet-melanomateuze huidkanker,
• curatief behandelde in-situ kanker, of

• andere solide tumoren die ten minste 2 jaar voorafgaand aan registratie curatief zijn behandeld zonder bewijs van ziekte en waarvoor geen gelijktijdige behandeling tegen kanker nodig is.

  • Patiënten met symptomatische hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg. Patiënten met asymptomatische hersen-/ruggenmergmetastasen die niet zijn gepland voor bestraling, of die zijn behandeld en stabiel zijn zonder steroïden (of met een afnemende dosis) en anticonvulsiva komen in aanmerking.
  • Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor CX5461 of een van de hulpstoffen.
  • Patiënten met bekende lichtgevoeligheidsstoornissen (xeroderma pigmentosa, porfyrie enz.). Patiënten die niet akkoord gaan met het gebruik van een zonnebril en zonnebrandcrème (met SPF >30 tot UVB en een hoge mate van bescherming tegen UVA) bij blootstelling aan zonlicht tijdens de studie en gedurende 3 maanden na de laatste dosis. Patiënten die van plan zijn om in de loop van het onderzoek en binnen 3 maanden na de laatste dosis zonnebanken of zonnebanken te gebruiken, komen niet in aanmerking.
  • Patiënten met onbehandelde en/of ongecontroleerde cardiovasculaire aandoeningen die in het afgelopen jaar zijn gedocumenteerd:
• instabiele angina,
• congestief hartfalen,
• hartinfarct,
• cardiale ventriculaire aritmieën waarvoor medicatie nodig is,
• geschiedenis van 2e of 3e graads atrioventriculaire geleidingsdefecten.

Patiënten die het afgelopen jaar geen onbehandelde of ongecontroleerde cardiovasculaire aandoeningen hebben gehad, moeten een LVEF ≥ 50% hebben.

• Gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen in onderzoek of therapie tegen kanker.
• Patiënten met actieve of ongecontroleerde infecties of met ernstige ziekten of medische aandoeningen waardoor de patiënt niet volgens het protocol kan worden behandeld.
• Zwangere of zogende vrouwen.