Durabilité hors traitement dans l'hépatite B chronique avec un bon contrôle immunitaire

Le paradigme de traitement de l'hépatite B chronique (CHB) a été transformé par l'introduction de la thérapie par analogues nucléosidiques (NA). La thérapie NA à long terme peut supprimer la réplication virale, améliorer l'histologie hépatique et réduire le risque de complications et de mortalité liées au foie. Pour la grande majorité des patients atteints d'HCB, les AN doivent être pris à long terme, car la survenue d'une séroclairance de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg), critère d'évaluation établi du traitement de l'HCB, est un événement rare. Néanmoins, une fois la séroclairance HBsAg obtenue, la suppression virologique et l'amélioration des résultats cliniques restent soutenues chez presque tous les patients, même après l'arrêt du traitement.

Jusqu'à présent, les tentatives d'interruption du traitement NA avant la sérodéclaration HBsAg avaient donné des résultats variables. En ce qui concerne l'HCB négative pour l'antigène e de l'hépatite B (HBeAg), des études antérieures ont révélé que les taux de rechute de la maladie variaient de 45 % à 66 % après l'arrêt du traitement. Une étude prospective multicentrique récente impliquant trois instituts de Hong Kong (dont notre centre) et 184 patients a révélé que le taux cumulé de rechute virologique sur 48 semaines était de 91,4 %. Bien que les variations des taux de rechute puissent s'expliquer par la différence de conception des études et de définition des critères d'évaluation, un facteur important qui pourrait jouer un rôle est le taux sérique d'HBsAg des sujets recrutés.

La quantification de l'HBsAg sérique a récemment été préconisée comme marqueur de surveillance de la maladie pour l'HCB [10]. De faibles taux sériques d'HBsAg sont associés à un bon contrôle immunitaire du virus de l'hépatite B (VHB), des taux sériques d'HBsAg de 100 à 200 UI/mL étant prédictifs d'une éventuelle séroclairance HBsAg chez les HBC naïfs de traitement. Néanmoins, dans l'étude prospective multicentrique susmentionnée, seuls 4,8 % et 14,1 % des sujets de l'étude avaient des taux d'HBsAg <100 UI/mL ou <200 UI/mL au moment de l'arrêt du traitement - ce qui pourrait expliquer le taux élevé de rechute de la maladie de l'étude. En revanche, dans une autre étude de nature rétrospective qui a trouvé un taux de rechute plus faible de 66 %, 27,6 % des patients avaient des taux d'HBsAg <200 UI/mL à l'arrêt du traitement.

Bien que la séroclairance HBsAg soit le critère d'évaluation établi du traitement de l'HCB, les patients auraient toujours de faibles quantités d'ADN intrahépatique du VHB. De plus, la séroclairance HBsAg via un test conventionnel (HBsAg <0,05 UI/mL) ne signifie pas l'absence d'HBsAg sérique, mais simplement l'HBsAg sérique à des niveaux indétectables. En utilisant des dosages plus sensibles, l'HBsAg détectable peut être trouvé chez 29,1 % à 53,2 % de ces patients. Ainsi, malgré la présence continue du VHB, la durabilité hors traitement de la séroclairance HBsAg suggérerait que pour l'arrêt du traitement, la réplication virale et la production de protéines virales n'ont pas besoin d'être totalement absentes, mais à des quantités suffisamment faibles pour permettre un contrôle immunitaire réussi de l'hôte.

Par conséquent, une question clinique pertinente serait :

1. Quel doit être le taux sérique d'HBsAg pour une durabilité hors traitement réussie ? Faut-il atteindre le "chiffre magique" de 0,05 UI/mL ? Ou un niveau d'HBsAg dans la plage > 0,05 - 200 UI/mL pourrait-il être suffisant ? Cela pourrait avoir des répercussions sur la budgétisation des médicaments. Selon les données extraites du système de rapport d'analyse et de données cliniques (CDARS), Hospital Authority, NA, le nombre de prescriptions en 2014 a atteint 36 287 prescriptions, avec une dépense totale estimée en médicaments de 381 millions de dollars de Hong Kong. Une durée limitée de traitement pour certains patients pourrait aider à réduire les dépenses en médicaments.

   Les autres questions cliniques comprennent :

2. Une durée plus longue de la thérapie NA pourrait-elle améliorer le succès de la durabilité hors traitement ? Pour de nombreuses études disponibles sur l'arrêt du traitement, la durée moyenne du traitement par NA était d'environ 1,5 à 3 ans. Il existe de nouvelles preuves démontrant que l'ADN circulaire intrahépatique fermé par covalence (cccDNA) pourrait en fait diminuer profondément après plus de 5 ans de thérapie NA ; un faible niveau d'ADNccc du VHB intrahépatique pourrait être la clé d'une durabilité réussie hors traitement.
3. Existe-t-il un facteur clinique permettant de prédire de manière fiable une rechute virologique hors traitement ? Un nouveau marqueur potentiel est l'antigène lié au noyau de l'hépatite B (HBcrAg), qui détecte une séquence d'acides aminés identique partagée par HBeAg, l'antigène de noyau de l'hépatite B et la protéine prénoyau de 22 kDa . Les taux sériques d'HBcrAg reflètent le niveau d'activité de la maladie du VHB [15], prédisent l'apparition de complications liées au foie et sont également bien corrélés avec les taux d'ADNccc du VHB intrahépatique, le principal réservoir intrahépatique pour la production de virions du VHB. De faibles niveaux d'HBcrAg pourraient refléter de faibles niveaux d'ADNccc du VHB intrahépatique, ce qui signifie une meilleure chance de maintenir la durabilité hors traitement.

Objectifs et hypothèses à tester :

Primaire:

1. Déterminer le niveau optimal d'HBsAg pour l'arrêt du traitement NA dans l'HCB

   Secondaire:

2. Déterminer le taux de rechute virologique après l'arrêt du traitement chez les patients atteints d'HCB avec des taux sériques d'HBsAg ≤ 200 UI/mL
3. Déterminer le rôle de l'HBcrAg sérique dans la prédiction de la rechute virologique après l'arrêt du traitement.

Conception de l'étude Nous proposons une étude observationnelle prospective suivant les directives STROBE dans laquelle nous suivrons les sujets de l'étude après l'arrêt de NA pendant 48 semaines. Les patients HBsAg-positifs de notre clinique prenant soit l'entécavir soit le ténofovir seront testés pour les niveaux d'HBsAg et sélectionnés pour l'éligibilité à l'étude. Les personnes ayant des taux sériques d'HBsAg <200 UI/mL et remplissant les critères d'inclusion et d'exclusion énumérés ci-dessus seront vues par l'un des investigateurs de l'étude, qui expliquera les objectifs de l'étude et offrira la possibilité d'arrêter le traitement.

Tous les sujets de l'étude inscrits, après l'arrêt du traitement, seront évalués au départ, semaines 6, 12, 18, 24, 36 et 48, avec la biochimie du foie, l'alpha-foetoprotéine, les niveaux d'ADN du VHB, d'HBsAg et d'HBcrAg déterminés à chaque visite à la clinique. Un suivi régulier de 6 semaines sera mis en place pendant les 24 premières semaines, puisqu'environ 75 % de toutes les rechutes virologiques surviennent au cours des 24 premières semaines - le suivi régulier permettra de détecter les rechutes à un stade précoce. De plus, un assistant de recherche dédié assurera le suivi de tous les sujets d'étude et participera à toute la logistique de suivi. Une ligne d'assistance téléphonique sera fournie à tous les sujets de l'étude s'ils ont des questions supplémentaires.

Pour chaque mesure d'ADN du VHB > 2 000 UI/mL, un deuxième ADN du VHB sera mesuré après 2 semaines. Le principal résultat de l'étude sera la rechute virologique, définie comme l'ADN sérique du VHB> 2 000 UI / ml dans les deux mesures de 2 semaines d'intervalle, quels que soient les taux sériques d'ALT, dans laquelle l'AN d'origine (entécavir ou ténofovir) sera recommencée. Nous avons choisi l'ADN du VHB > 2 000 UI/mL comme seuil de redémarrage de la NA, car c'est le niveau auquel les patients atteints d'hépatite B devraient être pris en compte pour le traitement.

Les résultats secondaires de l'étude comprennent :

1. ADN du VHB < 200 UI/mL à la semaine 48
2. ADN du VHB indétectable (<20 UI/mL) à la semaine 48
3. Séroclairance HBsAg (<0,05 UI/mL) à la semaine 48

Le traitement NA pourrait également être repris à la discrétion des investigateurs de l'étude sur la base de considérations cliniques particulières, par ex. le diagnostic soudain de malignité nécessitant une chimiothérapie. Les patients auront toujours la possibilité d'abandonner l'étude ; néanmoins, nous ne nous attendons pas à un taux d'abandon élevé (3,3 % dans notre étude précédente).