- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT02738554
Dauerhaftigkeit außerhalb der Behandlung bei chronischer Hepatitis B mit guter Immunkontrolle
Bestimmung des optimalen Hepatitis-B-Oberflächenantigenspiegels für die Beendigung der Nukleosidanaloga-Therapie bei chronischer Hepatitis B: eine prospektive Studie
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Das Behandlungsparadigma der chronischen Hepatitis B (CHB) wurde durch die Einführung der Nukleosidanaloga-Therapie (NA) verändert. Eine langfristige NA-Therapie kann die Virusreplikation unterdrücken, die Leberhistologie verbessern und das Risiko leberbedingter Komplikationen und Mortalität verringern. Bei der großen Mehrheit der CHB-Patienten müssen NAs langfristig eingenommen werden, da das Auftreten einer Seroclearance des Hepatitis-B-Oberflächenantigens (HBsAg), dem etablierten Behandlungsendpunkt von CHB, ein seltenes Ereignis ist. Sobald jedoch die HBsAg-Seroclearance erreicht ist, bleiben die virologische Unterdrückung und die Verbesserung der klinischen Ergebnisse bei fast allen Patienten auch nach Absetzen der Behandlung bestehen.
Bisher hatten Versuche, die NA-Therapie vor der HBsAg-Seroclearance abzubrechen, zu unterschiedlichen Ergebnissen geführt. In Bezug auf Hepatitis-B-e-Antigen (HBeAg)-negatives CHB ergaben frühere Studien, dass die Krankheitsrückfallrate nach Beendigung der Behandlung zwischen 45 % und 66 % lag. Eine aktuelle multizentrische prospektive Studie mit drei Hongkonger Instituten (einschließlich unseres Zentrums) und 184 Patienten ergab, dass die kumulative Rate virologischer Rückfälle über 48 Wochen 91,4 % betrug. Während Unterschiede in den Rückfallraten durch Unterschiede im Studiendesign und in der Definition von Endpunkten erklärt werden könnten, könnte ein wichtiger Faktor, der eine Rolle spielen könnte, der Serum-HBsAg-Spiegel der rekrutierten Probanden sein.
Die Quantifizierung von Serum-HBsAg wurde kürzlich als Marker für die Krankheitsüberwachung bei CHB empfohlen [10]. Niedrige Serum-HBsAg-Spiegel sind mit einer guten Immunkontrolle des Hepatitis-B-Virus (HBV) verbunden, wobei Serum-HBsAg-Spiegel von 100–200 IE/ml ein Hinweis auf eine eventuelle HBsAg-Seroclearance bei therapienaivem CHB sind. Dennoch hatten in der oben genannten multizentrischen prospektiven Studie nur 4,8 % bzw. 14,1 % der Studienteilnehmer HBsAg-Werte < 100 IU/ml oder < 200 IU/ml zum Zeitpunkt des Behandlungsabbruchs – was die hohe Krankheitsrückfallrate der Studie erklären könnte. Im Gegensatz dazu hatten 27,6 % der Patienten in einer anderen retrospektiven Studie, die eine niedrigere Rückfallrate von 66 % ergab, bei Beendigung der Behandlung HBsAg-Werte < 200 IU/ml.
Obwohl die HBsAg-Seroclearanz der etablierte Behandlungsendpunkt von CHB ist, hätten die Patienten immer noch geringe Mengen an intrahepatischer HBV-DNA. Darüber hinaus bedeutet die HBsAg-Seroclearance über einen herkömmlichen Test (HBsAg <0,05 IU/ml) nicht das Fehlen von Serum-HBsAg, sondern lediglich Serum-HBsAg in nicht nachweisbaren Mengen. Mit empfindlicheren Tests kann bei 29,1 % bis 53,2 % dieser Patienten nachweisbares HBsAg gefunden werden. Trotz des anhaltenden Vorhandenseins von HBV lässt die Dauerhaftigkeit der HBsAg-Seroclearanz nach der Behandlung darauf schließen, dass für die Beendigung der Behandlung die Virusreplikation und die Produktion viraler Proteine nicht völlig fehlen müssen, sondern in ausreichend geringen Mengen, um eine erfolgreiche Immunkontrolle des Wirts zu ermöglichen.
Daher wäre eine relevante klinische Frage:
Wie niedrig muss das Serum-HBsAg sein, damit die Haltbarkeit nach der Behandlung erfolgreich ist? Muss die „magische Zahl“ von 0,05 IU/mL erreicht werden? Oder könnte ein HBsAg-Wert im Bereich von >0,05 – 200 IU/ml ausreichend sein? Dies könnte Auswirkungen auf die Arzneimittelbudgetierung haben. Nach Angaben des Clinical Data and Analysis Reporting System (CDARS) der Hospital Authority (NA) belief sich die Zahl der Verschreibungsmitarbeiter im Jahr 2014 auf 36.287 Verschreibungen, mit geschätzten Gesamtausgaben für Medikamente in Höhe von 381 Millionen Hongkong-Dollar. Eine begrenzte Therapiedauer für bestimmte Patienten könnte dazu beitragen, die Medikamentenausgaben zu senken.
Weitere klinische Fragen sind:
- Könnte eine längere Dauer der NA-Therapie den Erfolg der Dauerhaftigkeit außerhalb der Behandlung verbessern? Für viele verfügbare Therapieabbruchstudien betrug die mittlere NA-Therapiedauer etwa 1,5–3 Jahre. Es gibt neue Hinweise darauf, dass die intrahepatische kovalent geschlossene zirkuläre DNA (cccDNA) nach mehr als 5 Jahren NA-Therapie tatsächlich erheblich abnehmen könnte; Ein niedriger intrahepatischer HBV-cccDNA-Spiegel könnte der Schlüssel für eine erfolgreiche Dauerhaftigkeit nach der Behandlung sein.
- Gibt es einen klinischen Faktor, der einen virologischen Rückfall außerhalb der Behandlung zuverlässig vorhersagen kann? Ein potenzieller neuer Marker ist das Hepatitis-B-Core-Related-Antigen (HBcrAg), das eine identische Aminosäuresequenz erkennt, die HBeAg, Hepatitis-B-Core-Antigen und 22-kDa-Precore-Protein gemeinsam haben. Die Serum-HBcrAg-Spiegel spiegeln den Grad der HBV-Krankheitsaktivität wider [15], sagen das Auftreten von Leberkomplikationen voraus und korrelieren auch gut mit den intrahepatischen HBV-cccDNA-Spiegeln, dem wichtigsten intrahepatischen Reservoir für die Produktion von HBV-Virionen. Niedrige HBcrAg-Spiegel könnten auf niedrige intrahepatische HBV-cccDNA-Spiegel zurückzuführen sein, was eine bessere Chance bedeutet, die Haltbarkeit nach der Behandlung aufrechtzuerhalten.
Zu prüfende Ziele und Hypothesen:
Primär:
Bestimmung des optimalen HBsAg-Spiegels für die Beendigung der NA-Therapie bei CHB
Sekundär:
- Bestimmung der Rate virologischer Rückfälle nach Beendigung der Behandlung bei CHB-Patienten mit HBsAg-Spiegeln im Serum ≤ 200 IE/ml
- Bestimmung der Rolle von Serum-HBcrAg bei der Vorhersage eines virologischen Rückfalls nach Beendigung der Behandlung.
Studiendesign Wir schlagen eine prospektive Beobachtungsstudie gemäß den STROBE-Richtlinien vor, in der wir die Studienteilnehmer nach Beendigung der NA für 48 Wochen nachbeobachten. HBsAg-positive Patienten aus unserer Klinik, die entweder eine Entecavir- oder Tenofovir-Therapie einnehmen, werden auf ihren HBsAg-Spiegel getestet und auf ihre Eignung für die Studie untersucht. Diejenigen mit HBsAg-Spiegeln im Serum < 200 IE/ml, die die oben aufgeführten Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen, werden von einem der Studienprüfer untersucht, der die Studienziele erläutert und die Möglichkeit zum Abbruch der Behandlung anbietet.
Alle eingeschriebenen Studienteilnehmer werden nach Beendigung der Therapie zu Studienbeginn, Woche 6, 12, 18, 24, 36 und 48, untersucht, wobei bei jedem Klinikbesuch die Leberbiochemie, Alpha-Fetoprotein, HBV-DNA, HBsAg und HBcrAg-Werte bestimmt werden. In den ersten 24 Wochen wird eine regelmäßige 6-wöchige Nachuntersuchung stattfinden, da etwa 75 % aller virologischen Rückfälle in den ersten 24 Wochen auftreten. Durch die regelmäßige Überwachung können Rückfälle frühzeitig erkannt werden. Darüber hinaus wird ein engagierter wissenschaftlicher Mitarbeiter alle Studienfächer weiterverfolgen und bei der gesamten Überwachungslogistik behilflich sein. Bei weiteren Fragen steht allen Studienteilnehmern eine Telefon-Hotline zur Verfügung.
Bei jeder HBV-DNA-Messung von >2.000 IU/ml wird die zweite HBV-DNA nach 2 Wochen gemessen. Das primäre Ergebnis der Studie wird ein virologischer Rückfall sein, definiert als Serum-HBV-DNA >2.000 IE/ml in beiden Messungen im Abstand von 2 Wochen, unabhängig von den Serum-ALT-Spiegeln, wobei die ursprüngliche NA (Entecavir oder Tenofovir) wieder aufgenommen wird. Wir haben HBV-DNA >2.000 IU/ml als Schwellenwert für die Wiederaufnahme der NA gewählt, da dies der Wert ist, bei dem CHB-Patienten für eine Behandlung in Betracht gezogen werden müssten.
Zu den sekundären Ergebnissen der Studie gehören:
- HBV-DNA <200 IU/ml in Woche 48
- Nicht nachweisbare HBV-DNA (<20 IU/ml) in Woche 48
- HBsAg-Seroclearanz (<0,05 IU/ml) in Woche 48
Die NA-Behandlung könnte auch nach Ermessen der Studienprüfer aufgrund besonderer klinischer Überlegungen wieder aufgenommen werden, z. B. die plötzliche Diagnose einer bösartigen Erkrankung, die eine Chemotherapie erfordert. Den Patienten wird jederzeit die Möglichkeit eingeräumt, die Studie abzubrechen; Dennoch erwarten wir keine hohe Abbrecherquote (3,3 % in unserer vorherigen Studie).
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Unzutreffend
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
-
Hong Kong, Hongkong
- Department of Medicine, the University of Hong Kong, Queen Mary Hospital
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Alter ≥18 Jahre.
- HBsAg-positive Patienten unter Entecavir- oder Tenofovir-Therapie
Erfüllen Sie die European Association for the Study of the Liver of NA-Entwöhnung:
- HBeAg-positiv bei NA-Beginn: stabile HBeAg-Serokonversion und nicht nachweisbare HBV-DNA und abgeschlossene 12-monatige Konsolidierungstherapie
- HBeAg-negativ: Virologische Unterdrückung mit nicht nachweisbarer HBV-DNA (<10 IU/ml) für mehr als 3 Jahre.
- Normale Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT)-Spiegel wurden bei zwei verschiedenen Gelegenheiten im Abstand von 6 Monaten dokumentiert.
- Serum-HBsAg zwischen <200 IU/ml vor der NA-Beendigung.
(Zu Beginn der Studie haben wir bei HBeAg-negativen Patienten den APASL-Vorschlag von 2016 mindestens zwei Jahre lang angewendet, wobei nicht nachweisbare HBV-DNA bei drei verschiedenen Gelegenheiten im Abstand von sechs Monaten dokumentiert wurde. Bei der Veröffentlichung der EASL-Leitlinien im Jahr 2017 haben wir die Einschlusskriterien für HBeAg-negative Patienten, die eine viriologische Unterdrückung mit nicht nachweisbarer HBV-DNA für mehr als drei Jahre erfordern, weiter geprüft. Alle vor der Veröffentlichung der EASL 2017-Leitlinien rekrutierten HBeAg-negativen Teilnehmer erfüllten die aktualisierten Kriterien.
Ausschlusskriterien:
- Begleitende Lebererkrankungen, einschließlich chronischer Hepatitis-C- und D-Infektion, Morbus Wilson, Autoimmunhepatitis, primär biliäre Zirrhose und primär sklerosierende Cholangitis.
- Erheblicher Alkoholkonsum (>30 Gramm pro Tag).
- Vorgeschichte eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) oder radiologischer Verdacht auf HCC.
- Dekompensierte Lebererkrankung (definiert als B- oder C-Zirrhose bei Kindern) oder Vorliegen zirrhotischer Komplikationen, einschließlich Varizenerkrankung, Aszites oder hepatischer Enzephalopathie in der Vorgeschichte.
- Patient, der zuvor oder derzeit eine Interferontherapie erhielt.
- Vorgeschichte einer immunsuppressiven Therapie oder Organtransplantation.
Schwere medizinische Erkrankung oder bösartige Erkrankung.
- Dem Patienten wurde zuvor oder derzeit eine Interferontherapie verschrieben.
- Bestätigter oder radiologischer Verdacht auf HCC.
- Schwere medizinische Erkrankung oder bösartige Erkrankung. -
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Sonstiges
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
---|---|
Sonstiges: Behandlungsabbrucharm
Beendigung der Behandlung gemäß den Richtlinien der European Association for the Study of the Liver für chronische Hepatitis B
|
Beendigung der Nukleosidanaloga-Therapie gemäß den Leitlinien der European Association for the Study of the Liver
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Haltbarkeit nach der Behandlung
Zeitfenster: bis zu 48 Wochen
|
HBV-DNA <2.000 IU/ml
|
bis zu 48 Wochen
|
Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
HBV-DNA <200 IU/ml
Zeitfenster: bis zu 48 Wochen
|
HBV-DNA <200 IU/ml
|
bis zu 48 Wochen
|
HBV-DNA <20 IU/ml
Zeitfenster: bis zu 48 Wochen
|
HBV-DNA <20 IU/ml
|
bis zu 48 Wochen
|
HBsAg-Seroclearance (<0,05 IU/ml)
Zeitfenster: bis zu 48 Wochen
|
HBsAg-Seroclearance (<0,05 IU/ml)
|
bis zu 48 Wochen
|
Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Wai-Kay Seto, MD, The University of Hong Kong
Publikationen und hilfreiche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
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Schlüsselwörter
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- Hepatitis, chronisch
Andere Studien-ID-Nummern
- UW 15-548
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