Trvanlivost léčby u chronické hepatitidy B s dobrou imunitní kontrolou

Léčebné paradigma chronické hepatitidy B (CHB) se změnilo zavedením terapie nukleosidovými analogy (NA). Dlouhodobá terapie NA může potlačit replikaci viru, zlepšit histologii jater a snížit riziko jaterních komplikací a mortality. U velké většiny pacientů s CHB je třeba užívat NAs dlouhodobě, protože výskyt séroclearance povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg), zavedený cíl léčby CHB, je vzácný. Nicméně, jakmile je dosaženo séroclearance HBsAg, virologická suprese a zlepšení klinických výsledků přetrvává téměř u všech pacientů i po přerušení léčby.

Pokusy přerušit terapii NA před séroclearance HBsAg zatím přinesly různé výsledky. Pokud jde o CHB negativní na antigen hepatitidy B (HBeAg), předchozí studie zjistily, že míra relapsu onemocnění se po ukončení léčby pohybuje v rozmezí od 45 % do 66 %. Nedávná multicentrická prospektivní studie zahrnující tři hongkongské ústavy (včetně našeho centra) a 184 pacientů zjistila, že 48týdenní kumulativní míra virologického relapsu je 91,4 %. Zatímco odchylky v četnosti recidiv lze vysvětlit rozdílem v designu studie a definicí koncových bodů, důležitým faktorem, který by mohl hrát roli, je hladina HBsAg v séru rekrutovaných subjektů.

Kvantifikace sérového HBsAg byla nedávno prosazována jako marker CHB pro sledování onemocnění [10]. Nízké hladiny sérového HBsAg jsou spojeny s dobrou imunitní kontrolou viru hepatitidy B (HBV), přičemž sérové ​​hladiny HBsAg 100-200 IU/ml jsou prediktivní pro případnou séroclearanci HBsAg u CHB bez předchozí léčby. Nicméně ve výše uvedené multicentrické prospektivní studii mělo pouze 4,8 % a 14,1 % subjektů studie hladiny HBsAg <100 IU/ml nebo <200 IU/ml v okamžiku ukončení léčby – což by mohlo vysvětlit vysokou míru relapsu onemocnění ve studii. Naproti tomu v jiné studii retrospektivní povahy, která zjistila nižší míru relapsu 66 %, mělo 27,6 % pacientů hladiny HBsAg < 200 IU/ml při ukončení léčby.

Přestože séroclearance HBsAg je zavedeným cílovým parametrem léčby CHB, pacienti budou mít stále nízké množství intrahepatální HBV DNA. Navíc séroclearance HBsAg prostřednictvím konvenčního testu (HBsAg <0,05 IU/ml) neznamená nepřítomnost sérového HBsAg, ale pouze sérový HBsAg v nedetekovatelných hladinách. Při použití citlivějších testů lze detekovatelný HBsAg nalézt u 29,1 % až 53,2 % těchto pacientů. Takže navzdory pokračující přítomnosti HBV by trvalá séroclearance HBsAg mimo léčbu naznačovala pro ukončení léčby, replikace viru a produkce virového proteinu nemusí zcela chybět, ale v dostatečně malých množstvích, aby umožnila úspěšnou imunitní kontrolu hostitele.

Relevantní klinická otázka by tedy byla:

1. Jak nízké musí být sérum HBsAg pro úspěšnou trvanlivost mimo ošetření? Musí být dosaženo „magického čísla“ 0,05 IU/ml? Nebo by mohla být dostatečná hladina HBsAg v rozmezí >0,05 - 200 IU/ml? To by mohlo mít dopad na rozpočtování léků. Podle údajů získaných z Clinical Data and Analysis Reporting System (CDARS), Hospital Authority, dosáhl počet lékařů na předpis v NA v roce 2014 36 287 receptů s odhadovanými celkovými výdaji na léky ve výši 381 milionů hongkongských dolarů. Konečná délka léčby u některých pacientů by mohla pomoci snížit výdaje na léky.

   Mezi další klinické otázky patří:

2. Mohlo by delší trvání léčby NA zvýšit úspěšnost trvanlivosti mimo léčbu? V mnoha dostupných studiích ukončení léčby byla průměrná délka léčby NA přibližně 1,5–3 roky. Objevují se důkazy prokazující, že intrahepatální kovalentně uzavřená cirkulární DNA (cccDNA) by se mohla po více než 5 letech léčby NA skutečně výrazně snížit; nízká intrahepatální hladina cccDNA HBV by mohla být klíčem k úspěšné trvanlivosti mimo léčbu.
3. Existuje nějaký klinický faktor, který může spolehlivě předpovědět virologický relaps po ukončení léčby? Potenciálním novým markerem je antigen související s jádrem hepatitidy B (HBcrAg), který detekuje identickou aminokyselinovou sekvenci sdílenou HBeAg, jádrovým antigenem hepatitidy B a precore proteinem 22 kDa. Hladiny HBcrAg v séru odrážejí úroveň aktivity onemocnění HBV [15], predikují výskyt komplikací souvisejících s játry a také dobře korelují s intrahepatálními hladinami HBV cccDNA, hlavním intrahepatálním rezervoárem pro produkci virionů HBV. Nízké hladiny HBcrAg by mohly odrážet nízké hladiny intrahepatální HBV cccDNA, což znamená lepší šanci na udržení trvanlivosti mimo léčbu.

Cíle a hypotézy k testování:

Hlavní:

1. Stanovit optimální hladinu HBsAg pro ukončení terapie NA u CHB

   Sekundární:

2. Stanovit míru virologického relapsu po ukončení léčby u pacientů s CHB s hladinami HBsAg v séru ≤ 200 IU/ml
3. Stanovit roli sérového HBcrAg v predikci virologického relapsu po ukončení léčby.

Návrh studie Navrhujeme prospektivní observační studii podle pokynů STROBE, ve které budeme sledovat subjekty studie po ukončení NA po dobu 48 týdnů. HBsAg-pozitivní pacienti z naší kliniky užívající buď entekavir nebo tenofovir, budou testováni na hladiny HBsAg a screeningem z hlediska vhodnosti pro studii. Ti, kteří mají sérové ​​hladiny HBsAg < 200 IU/ml a splňují kritéria pro zařazení a vyloučení uvedená výše, budou viděni jedním z řešitelů studie, který jim vysvětlí cíle studie a nabídne možnost přerušení léčby.

Všichni zařazení do studie budou po ukončení terapie hodnoceni na začátku, 6., 12., 18., 24., 36. a 48. týden, přičemž biochemie jater, alfa-fetoprotein, HBV DNA, HBsAg a hladiny HBcrAg se stanoví při každé návštěvě kliniky. Prvních 24 týdnů bude probíhat pravidelné 6týdenní sledování, protože přibližně 75 % všech virologických relapsů se vyskytuje v prvních 24 týdnech – pravidelné sledování umožní odhalení relapsu v časném stadiu. Kromě toho bude specializovaný výzkumný asistent sledovat všechny studijní předměty a asistovat při veškeré monitorovací logistice. V případě dalších dotazů bude všem subjektům studia poskytnuta telefonická horká linka.

Pro každé měření HBV DNA > 2 000 IU/ml bude jako druhá HBV DNA měřena po 2 týdnech. Primárním výsledkem studie bude virologický relaps, definovaný jako sérová HBV DNA > 2 000 IU/ml v obou 2 měřeních s odstupem 2 týdnů, bez ohledu na sérové ​​hladiny ALT, ve kterých bude znovu zahájena původní NA (entekavir nebo tenofovir). Jako práh pro opětovné zahájení NA jsme zvolili HBV DNA > 2 000 IU/ml, protože toto je hladina, při které by bylo třeba u pacientů s CHB uvažovat o léčbě.

Mezi sekundární výsledky studie patří:

1. HBV DNA <200 IU/ml ve 48. týdnu
2. Nedetekovatelná HBV DNA (<20 IU/ml) ve 48. týdnu
3. Séroclearance HBsAg (<0,05 IU/ml) ve 48. týdnu

Léčba NA by mohla být také obnovena podle uvážení výzkumných pracovníků studie na základě zvláštního klinického zvážení, např. náhlá diagnóza malignity vyžadující chemoterapii. Pacienti budou mít vždy možnost ze studie vystoupit; nicméně neočekáváme vysokou míru předčasných odchodů (3,3 % v naší předchozí studii).