Duurzaamheid zonder behandeling bij chronische hepatitis B met goede immuuncontrole

Het behandelingsparadigma van chronische hepatitis B (CHB) is getransformeerd door de introductie van nucleoside analoog (NA) therapie. Langdurige NA-therapie kan virale replicatie onderdrukken, leverhistologie verbeteren en het risico op levergerelateerde complicaties en mortaliteit verminderen. Voor de grote meerderheid van CHB-patiënten moeten NA's langdurig worden ingenomen, aangezien het optreden van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)-seroklaring, het vastgestelde eindpunt van de behandeling van CHB, een zeldzame gebeurtenis is. Desalniettemin blijven de virologische onderdrukking en de verbetering van de klinische uitkomsten bij bijna alle patiënten aanhouden, zelfs nadat de behandeling is stopgezet, zodra HBsAg-seroklaring is bereikt.

Tot nu toe hadden pogingen om NA-therapie te staken vóór HBsAg-seroklaring wisselende resultaten opgeleverd. Met betrekking tot hepatitis Be-antigeen (HBeAg)-negatieve CHB, vonden eerdere studies dat het percentage terugval van de ziekte varieerde van 45% tot 66% na stopzetting van de behandeling. Een recente prospectieve studie in meerdere centra waarbij drie instituten in Hong Kong (waaronder ons centrum) en 184 patiënten betrokken waren, wees uit dat het cumulatieve percentage van virologische terugval na 48 weken 91,4% was. Hoewel variaties in terugvalpercentages kunnen worden verklaard door het verschil in onderzoeksopzet en definitie van eindpunten, is een belangrijke factor die een rol zou kunnen spelen de serum-HBsAg-spiegel van gerekruteerde proefpersonen.

De kwantificering van serum-HBsAg is onlangs bepleit als een marker voor ziektemonitoring voor CHB [10]. Lage serum-HBsAg-spiegels worden in verband gebracht met een goede immuuncontrole van het hepatitis B-virus (HBV), waarbij serum-HBsAg-spiegels van 100-200 IE/ml voorspellend zijn voor eventuele HBsAg-seroklaring bij niet eerder behandelde CHB. Desalniettemin had in de bovengenoemde multicenter prospectieve studie slechts 4,8% en 14,1% van de proefpersonen HBsAg-waarden <100 IE/ml of <200 IE/ml op het moment van stopzetting van de behandeling - wat de hoge mate van ziekteterugval in de studie zou kunnen verklaren. Daarentegen had in een andere studie van retrospectieve aard die een lager terugvalpercentage van 66% vond, 27,6% van de patiënten HBsAg-waarden <200 IE/ml bij stopzetting van de behandeling.

Hoewel HBsAg-seroklaring het vastgestelde behandelingseindpunt van CHB is, zouden patiënten nog steeds kleine hoeveelheden intrahepatisch HBV-DNA hebben. Bovendien betekent HBsAg-seroklaring via een conventionele assay (HBsAg <0,05 IE/ml) niet de afwezigheid van serum-HBsAg, maar alleen serum-HBsAg op niet-detecteerbare niveaus. Met behulp van gevoeligere tests kan detecteerbaar HBsAg worden gevonden bij 29,1% tot 53,2% van dergelijke patiënten. Dus ondanks de aanhoudende aanwezigheid van HBV, zou de duurzaamheid van HBsAg-seroklaring buiten de behandeling erop wijzen dat de behandeling stopt, dat virale replicatie en virale eiwitproductie niet volledig afwezig hoeven te zijn, maar in voldoende lage hoeveelheden om succesvolle immuuncontrole van de gastheer mogelijk te maken.

Daarom zou een relevante klinische vraag zijn:

1. Hoe laag moet het serum-HBsAg zijn voor een succesvolle duurzaamheid zonder behandeling? Moet het "magische cijfer" van 0,05 IE/ml worden bereikt? Of zou een HBsAg-spiegel in het bereik >0,05 - 200 IE/ml voldoende kunnen zijn? Dit kan gevolgen hebben voor de budgettering van geneesmiddelen. Volgens gegevens die zijn opgehaald uit het Clinical Data and Analysis Reporting System (CDARS), bereikte de Hospital Authority, NA het personeelsbestand op recept in 2014 36.287 recepten, met een geschatte totale medicijnuitgaven van 381 miljoen Hongkongse dollar. Een beperkte duur van de therapie voor bepaalde patiënten zou kunnen helpen bij het verminderen van de geneesmiddelenuitgaven.

   Andere klinische vragen zijn:

2. Kan een langere duur van NA-therapie het succes van de duurzaamheid buiten de behandeling vergroten? Voor veel beschikbare onderzoeken naar het stoppen van therapie was de gemiddelde duur van NA-therapie ongeveer 1,5-3 jaar. Er is steeds meer bewijs dat aantoont dat intrahepatisch covalent gesloten circulair DNA (cccDNA) na meer dan 5 jaar NA-therapie daadwerkelijk sterk zou kunnen afnemen; een laag intrahepatisch HBV cccDNA-niveau zou de sleutel kunnen zijn tot een succesvolle duurzaamheid zonder behandeling.
3. Is er een klinische factor die op betrouwbare wijze een virologische terugval buiten behandeling kan voorspellen? Een potentiële nieuwe marker is het hepatitis B-kerngerelateerde antigeen (HBcrAg), dat een identieke aminozuursequentie detecteert die wordt gedeeld door HBeAg, hepatitis B-kernantigeen en 22 kDa precore-eiwit . Serum HBcrAg-niveaus weerspiegelen het niveau van HBV-ziekteactiviteit [15], voorspellen het optreden van levergerelateerde complicaties en correleren ook goed met intrahepatische HBV cccDNA-niveaus, het belangrijkste intrahepatische reservoir voor de productie van HBV-virionen. Lage niveaus van HBcrAg zouden een weerspiegeling kunnen zijn van lage niveaus van intrahepatisch HBV cccDNA, wat een betere kans betekent om de duurzaamheid van de behandeling te behouden.

Doelstellingen en hypothesen die getest moeten worden:

Primair:

1. Om het optimale HBsAg-niveau te bepalen voor stopzetting van NA-therapie bij CHB

   Ondergeschikt:

2. Om de snelheid van virologische terugval na stopzetting van de behandeling te bepalen bij CHB-patiënten met serum-HBsAg-spiegels ≤200 IE/ml
3. Vaststellen van de rol van serum-HBcrAg bij het voorspellen van virologische terugval na stopzetting van de behandeling.

Onderzoeksopzet We stellen een prospectieve observationele studie voor volgens de STROBE-richtlijnen waarin we proefpersonen zullen volgen na stopzetting van NA gedurende 48 weken. HBsAg-positieve patiënten uit onze kliniek die met entecavir of tenofovir worden behandeld, worden getest op HBsAg-waarden en gescreend op geschiktheid voor de studie. Degenen met serum-HBsAg-waarden < 200 IE/ml en die voldoen aan de hierboven vermelde inclusie- en exclusiecriteria, zullen worden gezien door een van de onderzoeksonderzoekers, die de onderzoeksdoelstellingen zal toelichten en de mogelijkheid zal bieden om de behandeling stop te zetten.

Alle ingeschreven proefpersonen zullen, na stopzetting van de therapie, worden geëvalueerd bij aanvang, week 6, 12, 18, 24, 36 en 48, met leverbiochemie, alfa-fetoproteïne, HBV DNA, HBsAg en HBcrAg niveaus bepaald bij elk bezoek aan de kliniek. Gedurende de eerste 24 weken zal er een regelmatige follow-up van 6 weken zijn, aangezien ongeveer 75% van alle virologische recidieven in de eerste 24 weken optreedt - de regelmatige controle zal het mogelijk maken om een ​​terugval in een vroeg stadium op te sporen. Daarnaast zal een toegewijde onderzoeksassistent alle studieonderwerpen opvolgen en assisteren bij alle monitoringlogistiek. Er zal een telefonische hotline beschikbaar zijn voor alle proefpersonen als ze nog vragen hebben.

Voor elke HBV DNA-meting van >2.000 IE/ml wordt na 2 weken een tweede HBV DNA gemeten. Het primaire resultaat van de studie zal een virologische recidief zijn, gedefinieerd als serum HBV DNA >2.000 IE/ml in beide 2 metingen met een tussenpoos van 2 weken, ongeacht de serum ALT-spiegels, waarbij de oorspronkelijke NA (entecavir of tenofovir) zal worden hervat. We kozen HBV DNA >2.000 IE/ml als de drempel voor het herstarten van NA, aangezien dit het niveau is waarop CHB-patiënten in aanmerking zouden moeten komen voor behandeling.

Secundaire uitkomsten van de studie zijn onder meer:

1. HBV DNA <200 IE/ml in week 48
2. Niet-detecteerbaar HBV-DNA (<20 IE/ml) in week 48
3. HBsAg-seroklaring (<0,05 IE/ml) in week 48

NA-behandeling kan ook worden hervat naar goeddunken van de onderzoeksonderzoekers op basis van speciale klinische overwegingen, b.v. de plotselinge diagnose van maligniteit die chemotherapie vereist. Patiënten krijgen altijd de mogelijkheid om uit het onderzoek te stappen; toch verwachten we geen hoge uitval (3,3% in ons vorige onderzoek).