Off-behandlingsholdbarhed ved kronisk hepatitis B med god immunkontrol

Behandlingsparadigmet for kronisk hepatitis B (CHB) er blevet transformeret ved introduktionen af ​​nukleosidanalog (NA) terapi. Langvarig NA-terapi kan undertrykke viral replikation, forbedre leverhistologien og reducere risikoen for leverrelaterede komplikationer og dødelighed. For det store flertal af CHB-patienter skal NA'er tages på lang sigt, da forekomsten af ​​hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) seroclearance, det etablerede behandlingsendepunkt for CHB, er en sjælden hændelse. Ikke desto mindre, når først HBsAg seroclearance er opnået, forbliver virologisk suppression og forbedring af kliniske resultater vedvarende hos næsten alle patienter, selv efter behandlingsophør.

Indtil videre har forsøg på at afbryde NA-behandling før HBsAg-seroclearance givet variable resultater. Hvad angår hepatitis B e-antigen (HBeAg)-negativ CHB, har tidligere undersøgelser fundet, at frekvensen af ​​sygdomstilbagefald varierer fra 45 % til 66 % efter behandlingsophør. Et nyligt multicenter prospektivt studie, der involverede tre Hong Kong-institutter (inklusive vores center) og 184 patienter, fandt, at den 48-ugers kumulative rate af virologisk tilbagefald var 91,4 %. Mens variationer i tilbagefaldsrater kan forklares af forskellen i undersøgelsesdesign og definition af endepunkter, er en vigtig faktor, der kunne spille en rolle, serum-HBsAg-niveauet for rekrutterede forsøgspersoner.

Kvantificeringen af ​​serum HBsAg er for nylig blevet anbefalet som en markør for sygdomsovervågning for CHB [10]. Lave niveauer af serum-HBsAg er forbundet med god immunkontrol af hepatitis B-virus (HBV), hvor serum-HBsAg-niveauer på 100-200 IE/mL er forudsigende for eventuel HBsAg-seroclearance i behandlingsnaive CHB. Ikke desto mindre havde kun 4,8 % og 14,1 % af forsøgspersonerne i det ovennævnte multicenter prospektive studie HBsAg-niveauer <100 IE/mL eller <200 IE/mL på tidspunktet for behandlingens ophør - hvilket kunne forklare undersøgelsens høje frekvens af sygdomstilbagefald. I modsætning hertil havde 27,6 % af patienterne i en anden retrospektiv undersøgelse, som fandt en lavere tilbagefaldsrate på 66 %, HBsAg-niveauer <200 IE/ml ved behandlingsophør.

Selvom HBsAg seroclearance er det etablerede behandlingsendepunkt for CHB, vil patienterne stadig have lave mængder af intrahepatisk HBV-DNA. Desuden betyder HBsAg-seroclearance via et konventionelt assay (HBsAg <0,05 IE/ml) ikke fravær af serum-HBsAg, men blot serum-HBsAg i upåviselige niveauer. Ved at bruge mere følsomme analyser kan detekterbart HBsAg findes hos 29,1 % til 53,2 % af sådanne patienter. Så på trods af den fortsatte tilstedeværelse af HBV, vil holdbarheden af ​​HBsAg seroclearance uden behandling tyde på, at behandlingsophør, viral replikation og viral proteinproduktion ikke behøver at være fuldstændig fraværende, men i tilstrækkeligt lave mængder til at tillade vellykket værtsimmunkontrol.

Derfor vil et relevant klinisk spørgsmål være:

1. Hvor lavt skal serum-HBsAg være for vellykket holdbarhed uden for behandlingen? Skal det "magiske tal" på 0,05 IE/mL nås? Eller kunne et HBsAg-niveau i området >0,05 - 200 IU/mL være tilstrækkeligt? Dette kan få konsekvenser for lægemiddelbudgettering. Ifølge data hentet fra Clinical Data and Analysis Reporting System (CDARS), Hospital Authority, nåede NA-receptbeskæftigelsen i 2014 op på 36.287 recepter med et anslået samlet lægemiddelforbrug på 381 millioner Hongkong-dollars. En begrænset behandlingsvarighed for visse patienter kan hjælpe med at reducere medicinforbruget.

   Andre kliniske spørgsmål omfatter:

2. Kan en længere varighed af NA-terapi øge succesen med holdbarhed uden for behandlingen? For mange tilgængelige behandlingsophørsundersøgelser var den gennemsnitlige NA-behandlingsvarighed ca. 1,5-3 år. Der er nye beviser, der viser, at intrahepatisk kovalent lukket cirkulært DNA (cccDNA) faktisk kan falde dybt efter mere end 5 års NA-behandling; et lavt intrahepatisk HBV cccDNA-niveau kunne være nøglen til vellykket holdbarhed uden for behandlingen.
3. Er der nogen klinisk faktor, der pålideligt kan forudsige virologisk tilbagefald uden for behandling? En potentiel ny markør er det hepatitis B-kerne-relaterede antigen (HBcrAg), som detekterer en identisk aminosyresekvens, der deles af HBeAg, hepatitis B-kerneantigen og 22 kDa precore-protein. Serum-HBcrAg-niveauer afspejler niveauet af HBV-sygdomsaktivitet [15], forudsiger forekomsten af ​​leverrelaterede komplikationer og korrelerer også godt med intrahepatiske HBV cccDNA-niveauer, det intrahepatiske masterreservoir til produktion af HBV-virioner. Lave niveauer af HBcrAg kunne afspejle lave niveauer af intrahepatisk HBV cccDNA, hvilket betyder en bedre chance for at opretholde holdbarhed uden for behandling.

Mål og hypoteser, der skal testes:

Primær:

1. For at bestemme det optimale HBsAg-niveau for ophør af NA-terapi i CHB

   Sekundær:

2. For at bestemme hastigheden af ​​virologisk tilbagefald efter behandlingsophør hos CHB-patienter med serum-HBsAg-niveauer ≤200 IE/mL
3. At bestemme rollen af ​​serum HBcrAg i forudsigelse af virologisk tilbagefald efter behandlingsophør.

Studiedesign Vi foreslår et prospektivt observationsstudie efter STROBE-retningslinjerne, hvori vi vil følge forsøgspersoner efter ophør med NA i 48 uger. HBsAg-positive patienter fra vores klinik, der tager enten entecavir- eller tenofovir-behandling, vil blive testet for HBsAg-niveauer og screenet for undersøgelsesberettigelse. Dem med serum-HBsAg-niveauer <200 IE/mL og opfylder inklusions- og eksklusionskriterierne ovenfor, vil blive set af en af ​​undersøgelsens efterforskere, som vil forklare undersøgelsens mål og tilbyde muligheden for behandlingsophør.

Alle tilmeldte forsøgspersoner vil efter ophør af behandlingen blive evalueret ved baseline, uge ​​6, 12, 18, 24, 36 og 48, med leverbiokemi, alfa-føtoprotein, HBV DNA, HBsAg og HBcrAg niveauer bestemt ved hvert klinikbesøg. En regelmæssig 6-ugers opfølgning vil være på plads i de første 24 uger, da cirka 75 % af alle virologiske tilbagefald sker i de første 24 uger - den regelmæssige monitorering vil tillade påvisning af tilbagefald på et tidligt stadium. Derudover vil en dedikeret forskningsassistent følge op på alle studiefag og bistå med al overvågningslogistik. En telefon-hotline vil blive stillet til rådighed for alle studiefag, hvis de har yderligere spørgsmål.

For hver HBV-DNA-måling på >2.000 IU/mL, vil det andet HBV-DNA blive målt efter 2 uger. Det primære resultat af undersøgelsen vil være virologisk tilbagefald, defineret som serum-HBV-DNA >2.000 IE/ml i begge 2 målinger med 2 ugers mellemrum, uanset serum-ALAT-niveauer, hvor den oprindelige NA (entecavir eller tenofovir) vil blive genoptaget. Vi valgte HBV-DNA >2.000 IE/ml som tærsklen for genstart af NA, da dette er det niveau, hvor CHB-patienter skal overvejes til behandling.

Sekundære resultater af undersøgelsen omfatter:

1. HBV DNA <200 IE/ml i uge 48
2. Udetekterbart HBV-DNA (<20 IE/ml) i uge 48
3. HBsAg seroclearance (<0,05 IE/ml) i uge 48

NA-behandling kunne også genoptages efter undersøgelsens efterforskers skøn baseret på særlige kliniske overvejelser, f.eks. den pludselige diagnose af malignitet, der kræver kemoterapi. Patienter vil altid få mulighed for at droppe ud af undersøgelsen; ikke desto mindre forventer vi ikke et højt frafald (3,3 % i vores tidligere undersøgelse).