Durabilidade fora do tratamento na hepatite B crônica com bom controle imunológico

O paradigma de tratamento da hepatite B crônica (CHB) foi transformado pela introdução da terapia com análogos de nucleosídeos (NA). A terapia de NA a longo prazo pode suprimir a replicação viral, melhorar a histologia do fígado e reduzir o risco de complicações e mortalidade relacionadas ao fígado. Para a grande maioria dos pacientes com CHB, os ANs precisam ser tomados a longo prazo, uma vez que a ocorrência de soroclearance do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), o desfecho de tratamento estabelecido para CHB, é um evento raro. No entanto, uma vez alcançada a sorodepuração do HBsAg, a supressão virológica e a melhora nos resultados clínicos permanecem sustentadas em quase todos os pacientes, mesmo após a descontinuação do tratamento.

Até agora, as tentativas de descontinuar a terapia com NA antes da serodepuração do HBsAg produziram resultados variáveis. Em relação ao antígeno HBe da hepatite B (HBeAg) negativo, estudos anteriores encontraram taxas de recidiva da doença variando de 45% a 66% após a interrupção do tratamento. Um recente estudo prospectivo multicêntrico envolvendo três institutos de Hong Kong (incluindo nosso centro) e 184 pacientes descobriu que a taxa cumulativa de recaída virológica em 48 semanas foi de 91,4%. Embora as variações nas taxas de recaída possam ser explicadas pela diferença no desenho do estudo e na definição dos desfechos, um fator importante que pode desempenhar um papel é o nível sérico de HBsAg dos indivíduos recrutados.

A quantificação do soro HBsAg foi recentemente defendida como um marcador de monitoramento da doença para CHB [10]. Baixos níveis séricos de HBsAg estão associados a um bom controle imunológico do vírus da hepatite B (HBV), com níveis séricos de HBsAg de 100-200 UI/mL sendo preditivos de eventual soroclearance de HBsAg em CHB virgens de tratamento. No entanto, no estudo prospectivo multicêntrico mencionado acima, apenas 4,8% e 14,1% dos participantes do estudo apresentavam níveis de HBsAg <100 UI/mL ou <200 UI/mL no ponto de interrupção do tratamento - o que poderia explicar a alta taxa de recidiva da doença do estudo. Em contraste, em outro estudo de natureza retrospectiva que encontrou uma taxa de recaída menor de 66%, 27,6% dos pacientes apresentavam níveis de HBsAg < 200 UI/mL na interrupção do tratamento.

Embora a sorodepuração de HBsAg seja o ponto final do tratamento estabelecido para CHB, os pacientes ainda teriam quantidades baixas de DNA de HBV intra-hepático. Além disso, soroclearance de HBsAg via ensaio convencional (HBsAg <0,05 UI/mL) não significa ausência de HBsAg sérico, mas apenas HBsAg sérico em níveis indetectáveis. Usando ensaios mais sensíveis, o HBsAg detectável pode ser encontrado em 29,1% a 53,2% desses pacientes. Portanto, apesar da presença contínua do HBV, a durabilidade fora do tratamento da sorodepuração do HBsAg sugere que, para a interrupção do tratamento, a replicação viral e a produção de proteínas virais não precisam estar totalmente ausentes, mas em quantidades suficientemente baixas para permitir o controle imunológico do hospedeiro com sucesso.

Assim, uma questão clínica relevante seria:

1. Quão baixo deve ser o HBsAg sérico para uma durabilidade bem-sucedida fora do tratamento? O "número mágico" de 0,05 UI/mL deve ser alcançado? Ou um nível de HBsAg na faixa >0,05 - 200 UI/mL pode ser suficiente? Isso pode ter implicações no orçamento de medicamentos. De acordo com dados recuperados do Sistema de Relatórios de Análise e Dados Clínicos (CDARS), Autoridade Hospitalar, o número de prescrições de NA em 2014 atingiu 36.287 prescrições, com um gasto total estimado em medicamentos de 381 milhões de dólares de Hong Kong. Uma duração finita da terapia para certos pacientes pode ajudar na redução do gasto com medicamentos.

   Outras questões clínicas incluem:

2. Poderia uma duração mais longa da terapia de NA aumentar o sucesso da durabilidade do tratamento? Para muitos estudos de cessação da terapia disponíveis, a duração média da terapia com NA foi de aproximadamente 1,5 a 3 anos. Há evidências emergentes demonstrando que o DNA circular covalentemente fechado intra-hepático (cccDNA) pode realmente diminuir profundamente após mais de 5 anos de terapia com NA; um baixo nível intra-hepático de HBV cccDNA pode ser a chave para uma durabilidade bem-sucedida fora do tratamento.
3. Existe algum fator clínico que possa prever com segurança a recaída virológica fora do tratamento? Um novo marcador em potencial é o antígeno core-related da hepatite B (HBcrAg), que detecta uma sequência de aminoácidos idêntica compartilhada por HBeAg, antígeno core da hepatite B e proteína pré-core de 22 kDa. Os níveis séricos de HBcrAg refletem o nível de atividade da doença do HBV [15], preveem a ocorrência de complicações relacionadas ao fígado e também se correlacionam bem com os níveis intra-hepáticos de cccDNA do HBV, o principal reservatório intra-hepático para a produção de virions do HBV. Baixos níveis de HBcrAg podem refletir baixos níveis de HBV cccDNA intra-hepático, significando uma melhor chance de manter a durabilidade fora do tratamento.

Objetivos e Hipóteses a serem Testadas:

Primário:

1. Para determinar o nível ideal de HBsAg para cessação da terapia NA em CHB

   Secundário:

2. Determinar a taxa de recaída virológica após a interrupção do tratamento em pacientes com CHB com níveis séricos de HBsAg ≤200 UI/mL
3. Determinar o papel do HBcrAg sérico na previsão de recaída virológica após a interrupção do tratamento.

Desenho do estudo Propomos um estudo observacional prospectivo seguindo as diretrizes do STROBE, no qual acompanharemos os participantes do estudo após a interrupção da NA por 48 semanas. Os pacientes HBsAg-positivos de nossa clínica em tratamento com entecavir ou tenofovir serão testados quanto aos níveis de HBsAg e selecionados para elegibilidade para o estudo. Aqueles com níveis séricos de HBsAg <200 UI/mL e preenchendo os critérios de inclusão e exclusão listados acima serão atendidos por um dos investigadores do estudo, que explicará os objetivos do estudo e oferecerá a opção de descontinuação do tratamento.

Todos os participantes do estudo inscritos, após a interrupção da terapia, serão avaliados na linha de base, semanas 6, 12, 18, 24, 36 e 48, com bioquímica hepática, alfa-fetoproteína, HBV DNA, HBsAg e níveis de HBcrAg determinados em cada visita clínica. Um acompanhamento regular de 6 semanas será realizado nas primeiras 24 semanas, uma vez que aproximadamente 75% de todas as recaídas virológicas ocorrem nas primeiras 24 semanas - o monitoramento regular permitirá a detecção de recaída em um estágio inicial. Além disso, um assistente de pesquisa dedicado acompanhará todos os sujeitos do estudo e auxiliará em toda a logística de monitoramento. Uma linha direta de telefone será fornecida a todos os sujeitos do estudo se eles tiverem alguma dúvida adicional.

Para cada medição de HBV DNA de > 2.000 UI/mL, o segundo HBV DNA será medido após 2 semanas. O desfecho primário do estudo será a recaída virológica, definida como soro HBV DNA >2.000 UI/mL em ambas as 2 medições com 2 semanas de intervalo, independentemente dos níveis séricos de ALT, em que o NA original (entecavir ou tenofovir) será reiniciado. Escolhemos HBV DNA >2.000 UI/mL como o limite para reiniciar NA, pois esse é o nível em que os pacientes com CHB precisariam ser considerados para tratamento.

Os resultados secundários do estudo incluem:

1. DNA do VHB <200 UI/mL na semana 48
2. DNA do VHB indetectável (<20 UI/mL) na semana 48
3. Sorodepuração de HBsAg (<0,05 UI/mL) na semana 48

O tratamento com NA também pode ser retomado a critério dos investigadores do estudo com base em considerações clínicas especiais, por ex. o diagnóstico súbito de malignidade que requer quimioterapia. Os pacientes sempre terão a opção de desistir do estudo; no entanto, não esperamos uma alta taxa de abandono (3,3% em nosso estudo anterior).