Trwałość leczenia poza przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B przy dobrej kontroli immunologicznej

Paradygmat leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (PChB) został zmieniony przez wprowadzenie terapii analogami nukleozydów (NA). Długotrwała terapia NA może zahamować replikację wirusa, poprawić histologię wątroby i zmniejszyć ryzyko powikłań i śmiertelności związanych z wątrobą. W przypadku znacznej większości pacjentów z PWZW, NA należy przyjmować długoterminowo, ponieważ wystąpienie seroklirensu antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), ustalonego punktu końcowego leczenia PWZW, jest zdarzeniem rzadkim. Niemniej jednak, po uzyskaniu seroklirensu HBsAg, supresja wirusologiczna i poprawa wyników klinicznych utrzymują się u prawie wszystkich pacjentów, nawet po przerwaniu leczenia.

Dotychczasowe próby przerwania terapii NA przed seroklirensem HBsAg dawały zmienne wyniki. W odniesieniu do antygenu wirusa zapalenia wątroby typu B e (HBeAg)-ujemnego CHB, wcześniejsze badania wykazały, że odsetek nawrotów choroby mieści się w zakresie od 45% do 66% po zaprzestaniu leczenia. Niedawne wieloośrodkowe badanie prospektywne z udziałem trzech instytutów w Hongkongu (w tym naszego ośrodka) i 184 pacjentów wykazało, że 48-tygodniowy skumulowany wskaźnik nawrotów wirusologicznych wynosi 91,4%. Chociaż różnice we wskaźnikach nawrotów można wyjaśnić różnicą w projekcie badania i definicji punktów końcowych, ważnym czynnikiem, który może odgrywać pewną rolę, jest poziom HBsAg w surowicy rekrutowanych osób.

Oznaczenie ilościowe HBsAg w surowicy zostało ostatnio zalecane jako marker monitorowania choroby w kierunku CHB [10]. Niskie poziomy HBsAg w surowicy są związane z dobrą kontrolą immunologiczną wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), przy czym poziomy HBsAg w surowicy wynoszące 100-200 IU/ml są predyktorem ostatecznego seroklirensu HBsAg u wcześniej nieleczonych pzw. Niemniej jednak we wspomnianym powyżej wieloośrodkowym badaniu prospektywnym tylko 4,8% i 14,1% badanych miało poziom HBsAg <100 IU/ml lub <200 IU/ml w momencie przerwania leczenia – co może wyjaśniać wysoki odsetek nawrotów choroby w badaniu. Z kolei w innym badaniu o charakterze retrospektywnym, w którym stwierdzono mniejszą częstość nawrotów wynoszącą 66%, u 27,6% pacjentów poziom HBsAg wynosił <200 j.m./ml po zaprzestaniu leczenia.

Chociaż seroklirens HBsAg jest ustalonym punktem końcowym leczenia PZWB, pacjenci nadal mieliby małe ilości wewnątrzwątrobowego DNA HBV. Co więcej, seroklirens HBsAg w konwencjonalnym teście (HBsAg <0,05 IU/ml) nie oznacza braku HBsAg w surowicy, a jedynie niewykrywalny poziom HBsAg w surowicy. Używając bardziej czułych testów, wykrywalny HBsAg można znaleźć u 29,1% do 53,2% takich pacjentów. Tak więc pomimo ciągłej obecności HBV, trwałość seroklirensu HBsAg poza leczeniem sugerowałaby, że w przypadku przerwania leczenia replikacja wirusa i produkcja białka wirusowego nie muszą być całkowicie nieobecne, ale w wystarczająco niskich ilościach, aby umożliwić skuteczną kontrolę immunologiczną gospodarza.

W związku z tym istotne pytanie kliniczne brzmiałoby:

1. Jak niski musi być poziom HBsAg w surowicy, aby zapewnić pomyślną trwałość poza leczeniem? Czy należy osiągnąć „magiczną liczbę” 0,05 IU/ml? A może poziom HBsAg w zakresie >0,05 - 200 IU/mL będzie wystarczający? Może to mieć wpływ na budżetowanie leków. Według danych uzyskanych z systemu raportowania danych klinicznych i analiz (CDARS), władz szpitalnych, liczba recept w NA w 2014 r. wyniosła 36 287 recept, a szacunkowe całkowite wydatki na leki wyniosły 381 milionów dolarów hongkońskich. Ograniczony czas trwania terapii niektórych pacjentów mógłby pomóc w zmniejszeniu wydatków na leki.

   Inne pytania kliniczne obejmują:

2. Czy dłuższy czas trwania terapii NA może zwiększyć powodzenie trwałości poza terapią? W wielu dostępnych badaniach zaprzestania terapii średni czas trwania terapii NA wynosił około 1,5-3 lat. Pojawiają się dowody na to, że wewnątrzwątrobowe kowalencyjnie zamknięte koliste DNA (cccDNA) może faktycznie znacznie się zmniejszyć po ponad 5 latach terapii NA; niski wewnątrzwątrobowy poziom cccDNA HBV może być kluczem do udanej trwałości poza leczeniem.
3. Czy istnieje jakikolwiek czynnik kliniczny, który może wiarygodnie przewidzieć nawrót wirusologiczny poza leczeniem? Potencjalnym nowym markerem jest antygen rdzenia wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcrAg), który wykrywa identyczną sekwencję aminokwasową wspólną dla HBeAg, antygenu rdzenia wirusa zapalenia wątroby typu B i białka precore 22 kDa. Poziomy HBcrAg w surowicy odzwierciedlają poziom aktywności choroby HBV [15], przewidują występowanie powikłań wątrobowych, a także dobrze korelują z wewnątrzwątrobowymi poziomami cccDNA HBV, głównym wewnątrzwątrobowym rezerwuarem do produkcji wirionów HBV. Niski poziom HBcrAg może odzwierciedlać niski poziom wewnątrzwątrobowego cccDNA HBV, co oznacza większą szansę na utrzymanie trwałości poza leczeniem.

Cele i hipotezy do sprawdzenia:

Podstawowy:

1. Określenie optymalnego poziomu HBsAg do przerwania terapii NA w przewlekłym zapaleniu jelit

   Wtórny:

2. Określenie częstości nawrotów wirusologicznych u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B po zakończeniu leczenia ze stężeniem HBsAg w surowicy ≤200 IU/ml
3. Określenie roli HBcrAg w surowicy w przewidywaniu nawrotu wirusologicznego po zaprzestaniu leczenia.

Projekt badania Proponujemy prospektywne badanie obserwacyjne zgodnie z wytycznymi STROBE, w którym będziemy obserwować uczestników badania po ustaniu NA przez 48 tygodni. Pacjenci z dodatnim wynikiem HBsAg z naszej kliniki, przyjmujący leczenie entekawirem lub tenofowirem, będą badani pod kątem poziomu HBsAg i kwalifikowani do udziału w badaniu. Osoby z poziomem HBsAg w surowicy <200 IU/ml i spełniające kryteria włączenia i wyłączenia wymienione powyżej zostaną zbadane przez jednego z badaczy, który wyjaśni cele badania i zaproponuje opcję przerwania leczenia.

Wszyscy włączeni do badania pacjenci, po zaprzestaniu terapii, zostaną poddani ocenie wyjściowej, w 6, 12, 18, 24, 36 i 48 tygodniu, z biochemią wątroby, poziomami alfa-fetoproteiny, HBV DNA, HBsAg i HBcrAg określanymi podczas każdej wizyty w klinice. Regularna 6-tygodniowa obserwacja będzie obowiązywać przez pierwsze 24 tygodnie, ponieważ około 75% wszystkich nawrotów wirusologicznych występuje w ciągu pierwszych 24 tygodni - regularne monitorowanie pozwoli wykryć nawrót we wczesnym stadium. Ponadto dedykowany asystent badawczy będzie monitorował wszystkie tematy badań i asystował przy całej logistyce monitorowania. Infolinia telefoniczna zostanie udostępniona wszystkim badanym osobom, jeśli będą miały dodatkowe pytania.

Dla każdego pomiaru DNA HBV >2000 IU/ml, ponieważ drugi pomiar DNA HBV zostanie wykonany po 2 tygodniach. Pierwszorzędowym wynikiem badania będzie nawrót wirusologiczny, zdefiniowany jako DNA HBV w surowicy >2000 IU/ml w obu 2 pomiarach w odstępie 2 tygodni, niezależnie od poziomu ALT w surowicy, w którym zostanie wznowione oryginalne NA (entekawir lub tenofowir). Wybraliśmy HBV DNA > 2000 IU/ml jako próg do wznowienia NA, ponieważ jest to poziom, przy którym pacjentów z CHB należałoby rozważyć do leczenia.

Drugorzędne efekty badania obejmują:

1. DNA HBV <200 j.m./ml w 48. tygodniu
2. Niewykrywalny DNA HBV (<20 j.m./ml) w 48. tygodniu
3. Seroklirens HBsAg (<0,05 IU/ml) w 48. tygodniu

Leczenie NA można również wznowić według uznania badaczy w oparciu o specjalne rozważania kliniczne, np. nagła diagnoza nowotworu wymagającego chemioterapii. Pacjenci zawsze będą mieli możliwość rezygnacji z badania; niemniej jednak nie spodziewamy się wysokiego wskaźnika rezygnacji (3,3% w naszym poprzednim badaniu).