Uten behandlingsholdbarhet ved kronisk hepatitt B med god immunkontroll

Behandlingsparadigmet for kronisk hepatitt B (CHB) har blitt transformert ved introduksjonen av nukleosidanalog (NA) terapi. Langvarig NA-terapi kan undertrykke viral replikasjon, forbedre leverens histologi og redusere risikoen for leverrelaterte komplikasjoner og dødelighet. For det store flertallet av CHB-pasienter må NA-er tas på lang sikt, siden forekomsten av hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) seroclearance, det etablerte behandlingsendepunktet for CHB, er en sjelden hendelse. Ikke desto mindre, når HBsAg-seroclearance er oppnådd, forblir virologisk undertrykkelse og forbedring i kliniske utfall vedvarende hos nesten alle pasienter selv etter seponering av behandlingen.

Så langt har forsøk på å avbryte NA-behandling før HBsAg-seroclearance gitt varierende resultater. Når det gjelder hepatitt B e-antigen (HBeAg)-negativ CHB, fant tidligere studier at hyppigheten av tilbakefall av sykdommen varierer fra 45 % til 66 % etter avsluttet behandling. En fersk multisenter prospektiv studie som involverte tre Hong Kong-institutter (inkludert vårt senter) og 184 pasienter fant at den 48-ukers kumulative frekvensen av virologisk tilbakefall var 91,4 %. Mens variasjoner i tilbakefallsrater kan forklares av forskjellen i studiedesign og definisjon av endepunkter, er en viktig faktor som kan spille en rolle serum-HBsAg-nivået til rekrutterte forsøkspersoner.

Kvantifisering av serum HBsAg har nylig blitt forfektet som en markør for sykdomsovervåking for CHB [10]. Lave nivåer av serum-HBsAg er assosiert med god immunkontroll av hepatitt B-viruset (HBV), med serum-HBsAg-nivåer på 100-200 IE/mL som prediktive for eventuell HBsAg-seroclearance ved behandlingsnaiv CHB. Ikke desto mindre, i den ovennevnte multisenter prospektive studien, hadde bare 4,8 % og 14,1 % av studiepersonene HBsAg-nivåer <100 IE/mL eller <200 IE/mL ved behandlingsavbruddet - noe som kan forklare studiens høye frekvens av tilbakefall av sykdommen. I kontrast, i en annen studie av retrospektiv karakter som fant en lavere tilbakefallsrate på 66 %, hadde 27,6 % av pasientene HBsAg-nivåer <200 IE/ml ved avsluttet behandling.

Selv om HBsAg-seroclearance er det etablerte behandlingsendepunktet for CHB, vil pasienter fortsatt ha lave mengder intrahepatisk HBV-DNA. Dessuten betyr HBsAg-seroclearance via en konvensjonell analyse (HBsAg <0,05 IE/mL) ikke fravær av serum-HBsAg, men bare serum-HBsAg ved upåviselige nivåer. Ved å bruke mer sensitive analyser kan detekterbart HBsAg finnes hos 29,1 % til 53,2 % av slike pasienter. Så til tross for den fortsatte tilstedeværelsen av HBV, vil holdbarheten til HBsAg-seroclearance uten behandling tilsi for behandlingsavbrudd, viral replikasjon og viral proteinproduksjon trenger ikke å være helt fraværende, men i tilstrekkelig lave mengder til å tillate vellykket vertsimmunkontroll.

Derfor vil et relevant klinisk spørsmål være:

1. Hvor lavt må serum-HBsAg være for vellykket holdbarhet utenfor behandling? Må det "magiske tallet" på 0,05 IE/mL nås? Eller kan et HBsAg-nivå i området >0,05 - 200 IE/mL være tilstrekkelig? Dette kan få konsekvenser for narkotikabudsjettering. I følge data hentet fra Clinical Data and Analysis Reporting System (CDARS), Hospital Authority, nådde NA reseptbelagte ansatte i 2014 36 287 resepter, med en estimert total medisinutgift på 381 millioner Hong Kong-dollar. En begrenset behandlingsvarighet for visse pasienter kan bidra til å redusere legemiddelutgiftene.

   Andre kliniske spørsmål inkluderer:

2. Kan en lengre varighet av NA-terapi øke suksessen med holdbarhet utenfor behandling? For mange tilgjengelige terapiavbruddsstudier var gjennomsnittlig NA-behandlingsvarighet omtrent 1,5-3 år. Det er nye bevis som viser at intrahepatisk kovalent lukket sirkulært DNA (cccDNA) faktisk kan reduseres kraftig etter mer enn 5 år med NA-behandling; et lavt intrahepatisk HBV cccDNA-nivå kan være nøkkelen til vellykket holdbarhet utenfor behandling.
3. Er det noen klinisk faktor som pålitelig kan forutsi virologisk tilbakefall utenfor behandling? En potensiell ny markør er det hepatitt B-kjerne-relaterte antigenet (HBcrAg), som oppdager en identisk aminosyresekvens som deles av HBeAg, hepatitt B-kjerneantigen og 22 kDa precore-protein. Serum-HBcrAg-nivåer reflekterer nivået av HBV-sykdomsaktivitet [15], forutsier forekomsten av leverrelaterte komplikasjoner, og korrelerer også godt med intrahepatiske HBV cccDNA-nivåer, det viktigste intrahepatiske reservoaret for produksjon av HBV-virioner. Lave nivåer av HBcrAg kan reflektere lave nivåer av intrahepatisk HBV cccDNA, noe som betyr en bedre sjanse for å opprettholde holdbarhet utenfor behandling.

Mål og hypoteser som skal testes:

Hoved:

1. For å bestemme det optimale HBsAg-nivået for opphør av NA-terapi i CHB

   Sekundær:

2. For å bestemme frekvensen av virologisk tilbakefall etter behandlingsavbrudd hos CHB-pasienter med serum-HBsAg-nivåer ≤200 IE/ml
3. For å bestemme rollen til serum HBcrAg i å forutsi virologisk tilbakefall etter avsluttet behandling.

Studiedesign Vi foreslår en prospektiv observasjonsstudie etter STROBE-retningslinjene der vi vil følge opp studieobjekter etter opphør av NA i 48 uker. HBsAg-positive pasienter fra vår klinikk som tar enten entecavir- eller tenofovir-behandling vil bli testet for HBsAg-nivåer og screenet for studiekvalifisering. De med serum-HBsAg-nivåer <200 IE/ml og som oppfyller inklusjons- og eksklusjonskriteriene som er oppført ovenfor, vil bli sett av en av studiens etterforskere, som vil forklare studiens mål og tilby muligheten for seponering av behandlingen.

Alle påmeldte forsøkspersoner, etter avsluttet terapi, vil bli evaluert ved baseline, uke 6, 12, 18, 24, 36 og 48, med leverbiokjemi, alfa-fetoprotein, HBV DNA, HBsAg og HBcrAg nivåer bestemt ved hvert klinikkbesøk. En vanlig 6-ukers oppfølging vil være på plass de første 24 ukene, siden omtrent 75 % av alle virologiske tilbakefall skjer i løpet av de første 24 ukene - den vanlige overvåkingen vil tillate påvisning av tilbakefall på et tidlig stadium. I tillegg vil en dedikert forskningsassistent følge opp alle studieemner og bistå med all overvåkingslogistikk. En telefontelefon vil bli gitt til alle studieemner hvis de har ytterligere spørsmål.

For hver HBV-DNA-måling på >2000 IE/mL, vil andre HBV-DNA bli målt etter 2 uker. Det primære resultatet av studien vil være virologisk tilbakefall, definert som serum-HBV-DNA >2000 IE/ml i begge 2 målinger med 2 ukers mellomrom, uavhengig av serum-ALAT-nivåer, der den opprinnelige NA (entekavir eller tenofovir) vil bli gjenopptatt. Vi valgte HBV DNA >2000 IE/ml som terskelen for å starte NA på nytt, da dette er nivået der CHB-pasienter må vurderes for behandling.

Sekundære resultater av studien inkluderer:

1. HBV DNA <200 IE/ml ved uke 48
2. Upåviselig HBV-DNA (<20 IE/ml) ved uke 48
3. HBsAg-seroclearance (<0,05 IE/ml) ved uke 48

NA-behandling kunne også gjenopptas etter studieutforskernes skjønn basert på spesielle kliniske hensyn, f.eks. den plutselige diagnosen malignitet som krever kjemoterapi. Pasienter vil alltid få muligheten til å droppe ut av studien; likevel forventer vi ikke et høyt frafall (3,3 % i vår forrige studie).